[发明专利]阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯的制作方法

权利要求书

1.一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯的制作方法，它是以环氧氯丙烷为原料，经过开环加成、醇解酯化、氰化取代合成，再进行精制而成，其特征在于：该方法主要包括以下步骤：

A、环氧氯丙烷采用水解动力学拆分技术得到S-环氧氯丙烷

环氧氯丙烷R构型或者S构型与拆分剂B反应分别形成配合物R.B或S.B，经过一段时间反应后，R型环氧氯丙烷水解完全，少量的S型环氧氯丙烷水解，而剩下反应慢的S型对映体经过蒸馏得到S环氧氯丙烷，拆分剂B与环氧氯丙烷发生选择型反应，实现R型和S型环氧氯丙烷的拆分；

B、4-氯-3-羟基丁腈的合成

将拆分得到的S型环氧氯丙烷与硫酸和氰化钠作用下反应生成4-氯-3-羟基丁腈，反应方程式为：

C、合成4-氯-3-羟基丁酸乙酯

将生成的4-氯-3-羟基丁腈在酸性条件下与乙醇反应，直接得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯，生产中先向乙醇中通入无水的氯化氢气体得到10摩尔的乙醇氯化氢溶液。将4-氯-3-羟基丁腈投入乙醇氯化氢溶液，在一定温度下回流反应，即可得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯，其反应式如下：

D、(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯的合成

在乙醇水溶液中将4-氯-3-羟基丁酸乙酯中的氯离子转化为氰基，即可生成(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯粗品，其反应式如下：

E、(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯的精馏

将制得的(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯粗品加入有机夹带剂，通过共沸带出粗品中的杂质和水分。

2.根据权利要求1所述的阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯的制作方法，其特征在于：步骤A中的拆分剂B为双核salen催化剂，其结构如下所示：

Scheme 1(R，R)-(-)-Salen-Co(III)OA℃ H₂O or(R，R)-(-)-1a

示1(R，R)-(-)-salen-Co(III)OAc H₂O或(R，R)-(-)-1a

Use epoxidation，epoxide ring-opening，Diels-Alder et.al

应用 环氧化，环氧化物开环，D-A反应等

在催化的水解动力学过程中，反应底物不同，组成R-/S-型的相对反应速度比值不同，R＝ClCH2，krel＞400；R＝(CH₂)₃CH₃，krel＝290；R＝(CH₂)₅CH₃，krel＝260；这些末端环氧物在水解过程中，选择性地催化外消旋末端环氧化合物组分中的R-型，环氧氯丙烷在拆分剂B的作用下，可以实现R型和S型环氧氯丙烷的拆分；过滤回收催化剂，再催化氯化，皂化成环重新得到环氧氯丙烷，在生产上实现了循环利用。

3.根据权利要求1或2所述的阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯的制作方法，其特征在于：在步骤B的操作中，氰化钠投料、反应在全密封的体系中进行，环氧氯丙烷的开环氰化在大量水相且低温下进行，加大氢氰酸的溶解度，反应中产生少量氢氰酸气体采用5％氢氧化钠碱液吸收，转变稀氰化钠水溶液，投入下一批开环反应；反应后氯化法处理氰化物废水，在pH≥10的条件下加入次氯酸钠，加热条件下次氯酸盐将氰化物氧化成氰酸盐，氧化时间控制在30分钟至2小时，直至用硫酸铜试纸检测不出氰根离子；继续投加次氯酸钠，并将废水的pH值降低为8-8.5，使碳-氮键完全破坏，氰酸盐被氧化为CO₂和N₂，排放到废水处理车间沉降，生化处理后达标排放。