[发明专利]阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯的制作方法

说明书

一、技术领域

本发明属于医药与化工领域，涉及到一种药物中间体的制作方法，尤其是涉及到一种化学药物阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯(以下简称ATS-5)的制作方法。

二、背景技术

近年来，降血脂药物已经成为现代药物研究的重点，自1999年以来，世界降脂药物已连续几年保持着16％的增长率。阿托伐他汀(Atorvastatin)是全球调血脂药物中增幅最快、销售额最高的药物，占据了全球调血脂市场的大半河山，是全球销售额最大的处方药。阿伐他汀的化学名称为：[R-(R′，R′)]-2-(4-氟苯基)-β·δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙酸，其结构式为

[R-(R^*，R^*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta，delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid由目标产物后推，得到ATS-5作为其中间体。

目前ATS-5的制作方法，国外主要采用发酵工艺，其合成路线如下：

在此合成路线中以双乙烯酮为原料通氯气合成氯乙酰乙酸乙酯，在选择性加氢还原酶的作用下生成R-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，最后经氰化取代得到ATS-5。此反应中双乙烯酮易于聚合，难以运输和存储；且该工艺成本高。

中国专利申请(CN1675200)公开的方法是以非手性化合物IV为中间体，在钌络合物的催化作用下将两个羰基进行手性还原得到中间体I。该方法的缺点一是催化剂价格昂贵，二是立体选择性不高，此外中间体I的纯度也不能满足用于高纯度阿伐他汀合成的需要，而且难以用普通的方法(如萃取、重结晶等)进行精制。

三、发明内容

本发明的目的就是针对现有技术存在的问题和缺陷，提供一种利用化学合成的方法生产出质量达到客户要求的阿伐他汀中间体ATS-5。

本发明的技术方案是：主要包括以下步骤：

第一步：环氧氯丙烷采用水解动力学拆分技术得到S-环氧氯丙烷。

环氧氯丙烷R构型或者S构型与拆分剂B反应分别形成配合物R.B或S.B，经过一段时间反应后，R型环氧氯丙烷水解完全，少量的S型环氧氯丙烷水解，而剩下反应慢的S型对映体经过蒸馏得到S环氧氯丙烷，拆分剂B与环氧氯丙烷发生选择型反应，实现R型和S型环氧氯丙烷的拆分；

拆分剂B为双核salen催化剂，其结构如下所示：

Scheme 1(R，R)-(-)-Salen-Co(III)OA℃H₂O or(R，R)-(-)-1a

示1 (R，R)-(-)-Salen-Co(III)OAc H₂O或(R，R）-(-)-1a

Use epoxidation，epoxide ring-opening，Diels-Alder et.al

应用 环氧化，环氧化物开环，D-A反应等

在催化的水解动力学过程中，反应底物不同，组成R-/S-型的相对反应速度比值不同，R＝ClCH2，krel＞400；R＝(CH2)3CH3，krel＝290；R＝(CH2)5CH3，krel＝260；这些末端环氧物在水解过程中，选择性地催化外消旋末端环氧化合物组分中的R-型，环氧氯丙烷在拆分剂B的作用下，可以实现R型和S型环氧氯丙烷的拆分；过滤回收催化剂，再催化氯化，皂化成环重新得到环氧氯丙烷，在生产上实现了循环利用。

第二步：4-氯-3-羟基丁腈的合成

将拆分得到的S型环氧氯丙烷与硫酸和氰化钠作用下反应生成4-氯-3-羟基丁腈，反应方程式为：

操作中，氰化钠投料、反应在全密封的体系中进行，环氧氯丙烷的开环氰化在大量水相且低温下进行，加大氢氰酸的溶解度，反应中产生少量氢氰酸气体采用5％氢氧化钠碱液吸收，转变稀氰化钠水溶液，投入下一批开环反应；反应后氯化法处理氰化物废水，在pH≥10的条件下加入次氯酸钠，加热条件下次氯酸盐将氰化物氧化成氰酸盐，氧化时间控制在30分钟至2小时，直至用硫酸铜试纸检测不出氰根离子；继续投加次氯酸钠，并将废水的pH值降低为8-8.5，使碳-氮键完全破坏，氰酸盐被氧化为CO2和N2，排放到废水处理车间沉降，生化处理后达标排放。

第三步：合成4-氯-3-羟基丁酸乙酯