[发明专利]一种西他沙星注射剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及新的氟喹诺酮类抗菌制剂，具体来说涉及一种西他沙星注射剂及其制备方法。

背景技术

西他沙星(sitafloxacin)是由日本第一制药三共株式会社(Daiichi Sankyo)研发的氟喹诺酮类广谱抗菌剂，化学名为7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-cis-2-氟环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，分子式为C₁₉H₁₈ClF₂N₃O₃，分子量为409.81，结构式如下所示：

西他沙星属N-1-氟代环丙基喹诺酮类药物，体外抗菌活性的研究证明，具有广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)、厌氧菌(包括脆弱类杆菌)以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。西他沙星含有一个顺式(1R，5R)-2-氟代环丙胺基团，显示其具有良好的药代动力学特性，且不良反应少，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。动物毒性研究表明该化合物没有其他4-喹诺酮类药物所常见的中枢神经系统不良反应。

西他沙星在各组织中的分布广泛且它在除中枢神经系统外的大多组织中的药物浓度均高于血清药物浓度。因此，西他沙星可用于治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔和皮肤软组织等单一或混合细菌感染、特别是在严重细菌感染、复发或爆发性感染及疑为耐药菌株引致感染病例治疗中扮演重要角色。

西他沙星临床用其一水合物，西他沙星水合物50mg片剂和10％细粒剂已于2008年6月在日本首次上市，用于治疗严重难治性细菌感染。虽然公开日为2009年3月18日，公开号为CN101385716的发明专利公开了西他沙星颗粒及其制备方法，但是注射剂属于临床静脉给药属于液体制剂，其作用的部位与作为内服用的颗粒剂完全不同。目前国内外没有西他沙星注射剂相关专利和文献，且西他沙星水中溶解度低，水溶液不稳定，制成注射剂存在相当的技术困难。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种西他沙星注射剂及其制备方法，以达到安全、有效治疗感染疾病的目的。

为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：将西他沙星与附加剂溶于注射用水中制成供注入体内的灭菌溶液，以及供临用前配成溶液的浓溶液或无菌粉末。

在实施本技术方案的试验过程中，我们发现西他沙星在水中溶解度极低，需要通过试验加入助溶剂来增加溶解度。同时西他沙星的含水溶液也不稳定，特别是在对光照和热的环境下更加不稳定。西他沙星的含水溶液随时间的推移会产生一定的降解杂质，降解杂质的存在会影响该制剂的毒理学特性。

为了解决这一技术难题，通过反复试验研究，我们经过研究筛选出以下技术方案：它由下述原辅料组分混合而成：每支成品中每毫升含有西他沙星1～50mg，抗氧剂0.5～30mg、金属络合剂0.1～0.75mg、助溶剂2～100mg、渗透压调节剂6～100mg、表面活性剂0.1～1mg。

本发明另外一种技术方案是：上述成品中每支每毫升含有填充支架剂20～200mg。

所述的抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代甘油、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁对甲酚、谷胱甘肽、硫代硫酸钠、枸橼酸、酒石酸、磷酸、硫脲、卵磷脂、L-半胱氨酸盐酸盐、维生素C、维生素E、丙氨酸、没石子酸及其酯类或氨基酸中的任意一种或多重按任意比例的混合物。优选抗氧剂及用量为：焦亚硫酸钠0.5～10mg、酒石酸5～20mg、维生素C 0.2～1mg、谷胱甘肽1.5～3mg、叔丁基对羟基茴香醚0.8～3mg或枸橼酸3～20mg与酒石酸2～15mg混合物。更优选抗氧剂为焦亚硫酸钠0.8mg、酒石酸12mg、维生素C 0.8mg、谷胱甘肽2.5mg、叔丁基对羟基茴香醚0.1mg或枸橼酸5mg与酒石酸12mg的混合物。