[发明专利]一种伊曲康唑纳米结晶及其制备方法和应用

说明书

发明领域

本发明属于制药领域，具体涉及纳米制药技术，尤其涉及伊曲康唑纳米结晶的制备方法和应用。

发明背景

伊曲康唑(Itraconazole)为三唑类抗真菌药物，通过抑制真菌细胞色素P450依赖甾醇14α-脱甲基酶的活性、阻止真菌细胞膜重要成分麦角固醇的合成导致真菌细胞膜的通透性改变，致使其细胞膜上酶的活性和壳多糖合成受阻，从而达到抑制真菌增殖、促进真菌死亡的目的。其毒副作用少、抗菌作用强、具有广谱抗菌活性和良好的耐受性。伊曲康唑在临床上用于治疗如指甲、头发和皮肤等的真菌感染；HIV感染患者、AIDS患者、骨髓移植患者的系统性真菌感染和血液系统恶性肿瘤患者的真菌感染。

由于伊曲康唑的水溶性很差，其强疏水性影响其在胃肠道的溶出和吸收，机体对于伊曲康唑的吸收很有限，导致生物利用度低，而且饮食状态对生物利用度也有很大的影响，所以，伊曲康唑的药理活性并没有得到充分发挥。

为了提高人体对伊曲康唑的吸收，同时减少饮食状态对生物利用度的影响，研究者进行了大量的工作。目前上市的伊曲康唑制剂有将伊曲康唑制成微丸胶囊，但其具有吸收和血药浓度的不稳定性限制了它在需要持续高血药浓度的较严重系统性真菌感染中的应用，而且饮食状态对药物的吸收影响很大，同时由于有些系统性真菌感染患者的基础疾病和医疗干预的影响，更使伊曲康唑胶囊的吸收度下降。有将伊曲康唑制成口服液采用的是将亲脂性伊曲康唑用氢化丙基-β-环糊精包合的技术，虽然克服了脂类化合物溶解度低的缺点，疗效增强，但环糊精体内代谢慢，有严重的肾脏毒性，且成本高。文献报道的有将伊曲康唑制成固体分散体(见中国专利fm200610065136.6(1)；fm200480014877.0；国际专利WO99/33467，CN 1285746A；国际专利WO97/440414；国际专利WO00/76520，CN1390127A；)；制成盐酸盐(见中国专利200410016484.5)；制成自微乳(见国际专利WO2003/017986，CN 1547467A)的方法来提高改善伊曲康唑的溶出和吸收，但是效果均不理想，未见有产品研制成功上市。

也有通过制备伊曲康唑的纳米悬浮液(Nanosuspensions)来试图改善上述问题，如通过采用高压均质法、珍珠磨法等来施加能量使伊曲康唑药物颗粒粉碎并达到纳米级，纳米级药物颗粒分散在溶液中形成的胶体分散体系。体系中药物颗粒依靠表面活性剂或高分子聚合物的静电排斥效应或/和空间位阻效应稳定悬浮于溶液中，颗粒的粒径范围约在100nm～1000nm之间。上述伊曲康唑纳米悬浮液在一定程度上能够提药物的分散性、改善药物的溶解度和溶出速率，但是仍远未达到伊曲康唑的溶出吸收要求，无法通过动物和临床试验。

以上文献及专利所涉及的方法在一定程度上改善了伊曲康唑的体内吸收但仍存在很多问题，如制剂的生物利用度仍然较低且容易受摄食的影响、制备过程中使用有机溶剂如二氯甲烷、生物利用度个体差异显著、制备工艺复杂、成本高等。为了充分发挥伊曲康唑的药理活性，仍需要进一步克服现存问题。

发明内容

本发明的任务是提供一种伊曲康唑纳米结晶，

实现本发明的技术方案是：

本发明提供的这种伊曲康唑纳米结晶的制备方法，包括以下步骤：

a.用酸溶液溶解伊曲康唑制成酸相，伊曲康唑与酸的摩尔比为1∶0.1～20，优选为1∶0.5～3；

b.取碱用水配制成碱相，碱相的碱浓度为0.01～5mol/L；

c.在酸相或/和碱相中加入高分子稳定剂，并搅拌使其完全溶解，高分子稳定剂的用量按其与伊曲康唑的重量比为0.05～20∶1确定；

d.在加入了高分子稳定剂以后，将酸相和碱相相混合，即得到伊曲康唑纳米结晶悬浮液，酸相与碱相相混合的配比为使碱与酸的用量摩尔比为1∶0.2～10，优选的范围为1∶0.5～2，调节酸相与碱相混合时的用量比例，使得到的伊曲康唑纳米结晶悬浮液的pH值为2-14。

上述步骤a中制备酸相所用的酸是浓度为1-10mol/L的盐酸、浓度为1-10mol/L的乙酸、浓度为1-5mol/L的硫酸或浓度为1-10mol/L的磷酸。

上述步骤b中制备碱相所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、乙酸钠、甲酸钠或乙酸铵。碱选择的原则是能够以较少的用量即可达到中和本反应中酸的目的，使中和后体系中伊曲康唑呈现过饱和状态。

上述步骤c中所用的高分子稳定剂选自纤维素酯类衍生物、纤维素醚类衍生物和乙烯类高分子中的一种或多种，优选纤维素醚类衍生物中羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和乙烯类高分子中的聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。