[发明专利]一种选择性合成单手性或双手性二茂铁基胺的方法

说明书

(一)技术领域

本发明属于手性化合物的合成领域，特别涉及一种选择性合成单或双手性 二茂铁基胺的新方法。

(二)背景技术

手性二茂铁类配体由于具有特殊的刚性骨架结构和良好的电子效应，在许 多不对称的催化反应中起着重要的作用，可用于有机肽及具有生理活性药物的 合成。

目前制备手性二茂铁基胺类化合物常用的方法是化学或酶动力学拆分对 映体异构体，这种方法的通用性差，所得产物的ee值不高。合成手性二茂铁 基胺主要通过有机锂试剂对前手性亚胺的不对称加成反应，经过Pearlman’s 催化剂氢化裂解制得；或者有机硼烷在手性试剂作用下对前手性酮进行CBS还 原，然后用氨水进行亲核取代。但上述方法都存在反应步骤多，反应条件苛刻 需在低温下(-40℃)进行的缺点，限制了在工业上的应用。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供一种选择性合成单手性或双手性二茂铁基胺的方 法，通过手性诱导来制备另一个新手性碳，反应条件温和、简化了步骤，产物 的产率、光学纯度高。

本发明采用的技术方案如下：

一种选择性合成单手性或双手性二茂铁基胺的方法，在式(I)或式(II) 化合物的醇溶液中，温度不高于5℃的条件下加入硼氢化钠，搅拌反应7-10h， 反应后分离提纯得到式(III)或式(IV)所示的二茂铁仲胺化合物，式(I) 或式(II)化合物与硼氢化钠的投料物质的量比为1∶3-6，式(I)或式(II) 化合物与溶剂醇的物质的量比为1∶4-10；配制二茂铁仲胺的醇溶液，加入甲 酸铵以及钯碳催化剂，加热回流1-3h，后处理即得式(V)所示的单手性二茂 铁基胺或式(VI)所示的双手性二茂铁基胺，二茂铁仲胺与甲酸铵的投料物质 的量比为1∶3-5，钯碳催化剂加入的质量为二茂铁仲胺质量的5-10％；

式(I)                 式(II)

式(III)                        式(IV)

式(V)                      式(VI)，

其中，R为直链烷基或芳基。

反应中所用的溶剂醇优选无水甲醇，其沸点较低，便于反应结束后反应液 的除去以进行下一步的萃取。二茂铁仲胺的甲醇溶液浓度没有限制。

所述钯碳钯的负载质量百分比为5-20％。但是从催化剂成本以及使用安全 性考虑，优选钯的负载质量百分比为5％。

所述的分离提纯为除去溶剂醇，加入乙醚和水进行萃取，再用饱和食盐水 洗涤，干燥后再过滤浓缩、柱色谱分离。

所述的后处理为过滤出钯碳催化剂后浓缩反应液，水解后再用乙醚萃取， 干燥后柱色谱分离即可。

所述的式(I)或式(II)化合物可由下法制得：以单或双酰基二茂铁与(R)- 或(S)-α-苯乙胺为原料，惰性气体保护下，以无水甲苯为溶剂，在活性三氧 化二铝的作用下反应制得，其中单或双酰基二茂铁：(R)-或(S)-α-苯乙胺的 物质的量为1∶1.0-1.5，无水甲苯的用量为每1mmol的单或双酰基二茂铁加入 10-20ml的无水甲苯，活性三氧化二铝的量没有限制。

在制备式(I)或式(II)化合物时，可通过红外跟踪监测反应待酰基二 茂铁中羰基峰消失时视为反应结束，浓缩、干燥后得到的式(I)或式(II) 化合物可直接参加下步反应，将反应液蒸干，配制其醇溶液，然后再与硼氢化 钠反应，反应后分离提纯得淡黄色的二茂铁仲胺化合物；二茂铁仲胺化合物的 醇溶液加入甲酸铵以及钯碳后，加热回流进行反应，后处理得黄色油状物，为 单或双手性二茂铁基胺。

总的反应路线如下所示：

本发明中，采用硼氢化钠为还原剂，相对于有机锂试剂价格便宜，而且反 应在0℃左右就能进行，反应条件温和，反应步骤也大为简化；后采用钯碳为 催化剂脱去苄基，其合成路线简单，便于操作，有利于工业化。本发明方法可 制备单手性(左旋或右旋)以及双手性的二茂铁基胺，且立体选择性高，经简 单提纯，产物的光学纯度高达99％以上，对环境污染小。

本发明相对于现有技术，有以下优点：

本发明采用廉价的硼氢化钠为还原剂，简化了反应步骤，降低了反应成本， 反应条件温和，易于工业合成；非对映体过量>99％。

(四)说明书附图