[发明专利]左亚叶酸钠及其制备方法及药物组合物

权利要求书

1.一种制备左亚叶酸钠的方法，所述的左亚叶酸钠的光学纯度为98.5-99.9％，该方法包括以下步骤：

a.首先将左亚叶酸钙加入水中，接着将左亚叶酸钙水溶液加热到50-60℃；

b.用无机酸调节加热的左亚叶酸钙水溶液的pH值为1-2，并在0-25℃冷却；

c.将步骤b得到的冷却溶液在冷却温度下放置1-24小时，从溶液中析出左亚叶酸晶体，过滤，分别用水和有机醇洗涤左亚叶酸晶体；

d.将步骤c洗涤得到的左亚叶酸晶体加入钠的碱性水溶液中，并向该溶液中加入有机醇，去除有机醇和水，室温下，析出晶体，过滤，干燥晶体得到所述的左亚叶酸钠。

2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a中所述左亚叶酸钙的光学纯度为98.5-99.9％。

3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b得到的冷却溶液中左亚叶酸的浓度为0.1-2mol/l。

4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b中所述的无机酸选自盐酸、稀硫酸和磷酸中的一种。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述的无机酸为盐酸。

6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤d中所述的钠的碱性水溶液的浓度为0.5-5mol/l，并且左亚叶酸晶体溶解于钠的碱性水溶液后得到的溶液的pH值为8-12，所述的钠的碱性溶液为NaOH水溶液或乙醇钠的水溶液。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述的有机醇为乙醇、甲醇或异丙醇，并且步骤d中有机醇和左亚叶酸晶体的体积比为5-20∶1。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述的左亚叶酸钙是通过以下方法得到的：将混旋亚叶酸钙溶解于55-60℃的水中，向混旋的亚叶酸钙水溶液中加入亚叶酸钙0.5-3倍摩尔数的CaCl₂，搅拌溶解，用氨水调节pH值8-12，室温冷却，放置2-5小时，过滤，干燥，制得光学纯度为80％左亚叶酸钙I，再将左亚叶酸钙I溶解于55-60℃水中，向左亚叶酸钙I的水溶液加入CaCl₂，100-105℃下回流，用10-30％氢氧化钠溶液调节pH值7-9，，室温冷却，放置1-24小时，过滤，干燥，得到光学纯度为98.5-99.9％的左亚叶酸钙。

9.一种由权利要求1-8中任一项所述方法制备得到的左亚叶酸钠，所述左亚叶酸钠的光学纯度为98.5-99.9％。

10.一种注射用的左亚叶酸钠药物组合物，该药物组合物中含有光学纯度为98.5％-99.9％的左亚叶酸钠、pH值调节剂和稳定剂，所述的稳定剂选自精氨酸、葡甲胺、泊洛沙姆、卡波姆、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸二氢钠、十二烷基硫酸钠和三羟甲基氨基甲烷中的一种或几种。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述的稳定剂为精氨酸、三羟甲基氨基甲烷或磷酸二氢钠。

12.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述的注射用的左亚叶酸钠药物组合物中还含有水溶性填充剂和渗透压调节剂。

13.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述的注射用的左亚叶酸钠药物组合物为冻干粉针剂、注射液或输液剂。

14.根据权利要求10-13中任一项所述的药物组合物，其中左亚叶酸钠药物组合物冻干粉针剂中含有其总重量0.1-49％的左亚叶酸钠、50-90％的水溶性填充剂、0.01-10％的pH值调节剂、0.001-2％的稳定剂和余量的渗透压调节剂。

15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述左亚叶酸钠药物组合物冻干粉针剂中含有其总重量10-30％的左亚叶酸钠。

16.根据权利要求10-13中任一项所述的药物组合物，其中左亚叶酸钠药物组合物注射液中含有其总重量0.1-20％的左亚叶酸钠、0.01-10％的pH值调节剂、0.001-2％的稳定剂、0.1-0.9％的渗透压调节剂和余量的注射用水。

17.根据权利要求10-13中任一项所述的药物组合物，其中左亚叶酸钠药物组合物的输液剂中含有其总重量0.01-2％的左亚叶酸钠、0.01-10％的pH值调节剂、0.001-2％的稳定剂、0.1-0.9％的渗透压调节剂和余量的注射用水。