[发明专利]左亚叶酸钠及其制备方法及药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备左亚叶酸钠的方法，通过该方法得到的左亚叶酸钠及稳定的药物组合物，属于药物制剂领域。

背景技术

恶性肿瘤目前已成为我国最常见的疾病之一。我国有关部门对70年代至80年代末的统计资料提示，我国城市癌症死亡率为128.03/10万人口，在各类死因中占第二位。据估算，全国每年新发生的癌症病人约160万，每年约有130万人死于癌症，大约每死亡5人中就有1人死于癌症。随着人口老化、城市人口增长、环境恶化，全国癌症的发生与死亡人数将会继续增加。虽然癌症的死亡率较高，但并非不治之症。随着化疗、放疗等治疗手段的发展，癌症患者的五年生存率逐年提高。因此，合理有效地利用各种治疗手段和资源，提高治疗效果，以期达到最佳疗效，无疑是医务工作者的重要课题。当前，化疗是肿瘤综合治疗的主要手段之一，随着新型化疗药和辅助化疗药的不断涌现，如何合理选择和搭配各种抗肿瘤的药物资源，对于提高治愈率，延长患者的生存期，提高其生存质量具有重要的意义。其中活性成分左亚叶酸为较好抗巨幼细胞贫血和肿瘤化疗的辅助用药。

左亚叶酸的药理作用与亚叶酸相似，但其用药剂量是亚叶酸的1/2。左亚叶酸不需要被二氢叶酸还原酶还原即可参加利用叶酸盐作为一碳单位来源的反应，且左亚叶酸可以主动或被动地通过细胞膜，左亚叶酸基本作用和叶酸相同，但效果优于叶酸，因为叶酸在肝及骨髓中先变为亚叶酸才能起作用，而左亚叶酸为亚叶酸的活性形式，也具有刺激白细胞生长成熟的作用，能改善巨幼细胞性贫血。左亚叶酸钙由美国惠氏药品公司首先研制成功，94年首先英国上市，并已在意大利、加拿大、日本、南非、芬兰、冰岛等10多个国家上市，其制剂有片剂、水针剂及冻干针剂。左亚叶酸钙具有药效和安全性方面的优势，具有确切的效果，在治疗直肠癌、胃癌等方面具有一定疗效。左亚叶酸钙中左亚叶酸为活性成分，由于钙离子没有药理作用，对左亚叶酸的活性没有帮助，并且左亚叶酸钙需缓慢滴注，避免血浆中过高的钙离子浓度而引起的不必要副作用。而左亚叶酸钠的溶解性优于左亚叶酸钙，其溶液的兼容性也优于左亚叶酸钙。

因为左亚叶酸钠的药效和安全性明显优于亚叶酸钠和左亚叶酸钙，所以用于临床更安全，更有效。公开号为CN1559412的中国专利在2005年1月5日公开了亚叶酸钠冻干粉针剂及其制备方法，公开号为CN101229167的中国专利公开了药物左亚叶酸钠的制备方法和制备治疗肿瘤药物中的应用。在公开号为CN1456561的中国专利申请中2003年11月19日公开了左亚叶酸及其钙盐的制备方法，其制备方法是将混旋的亚叶酸及其钙盐溶解后上柱，再用水、有机溶剂或pH6.0-11.0的缓冲溶液及其混合溶液作为洗脱剂进行冲洗，收集左亚叶酸及钙盐含量大于80％的溶液，调节pH值为7.0，加入乙醇析出左亚叶酸及左亚叶酸钙，再用水重结晶1-3次，得到99％以上的左亚叶酸及左亚叶酸钙。通过这种方法得到的左旋亚叶酸的光学纯度高，但是分离设备复杂，分离成本高。

发明内容

本发明的一目的是提供一种制备左亚叶酸钠的方法，左亚叶酸钠的纯度可以达到98.5％-99.9％。

本发明的另一目的提供了一种通过本发明制备方法得到的左亚叶酸钠，所述左亚叶酸钠的光学纯度为98.5％-99.9％。

本发明的再一目的提供了一种注射用的左亚叶酸钠药物组合物，该药物组合物以左亚叶酸钠为活性成分，具有很好的稳定性。

本发明一方面提供了一种制备左亚叶酸钠的方法，所述的左亚叶酸钠的光学纯度为98.5％-99.9％，该方法包括以下步骤：

a.首先将左亚叶酸钙加入水中，接着将左亚叶酸钙水溶液加热到50-60℃；

b.用无机酸调节加热的左亚叶酸钙水溶液的pH值为1-2，并在0-25℃冷却；

c.将步骤b得到的冷却溶液在冷却温度下放置1-24小时，从溶液中析出左亚叶酸晶体，过滤，分别用水和有机醇洗涤左亚叶酸晶体；

d.将步骤c洗涤得到的左亚叶酸晶体加入钠的碱性水溶液中，并向该溶液中加入有机醇，去除有机醇和水，室温下，析出晶体，过滤，干燥晶体得到所述的左亚叶酸钠。