[发明专利]光学纯左旋三尖杉碱和分离提纯方法

说明书

技术领域

本发明涉及三尖杉碱的分离，特别是涉及一种光学纯左旋三尖杉碱的分离提纯方法。

背景技术

三尖杉碱(Cephalotaxine)广泛存在于三尖杉属植物(Cephalotaxus)的根、茎、叶、干和果实中，占三尖杉属植物所含生物总碱的40％-80％(《三尖杉生物学》，胡玉熹，科学出版社，1999，pp106)。光学活性的三尖杉碱是半合成抗白血病药物三尖杉酯碱(三尖杉酯碱、高三尖山酯碱、脱氧三尖杉酯碱和异三尖杉酯碱及其类似物)的关键前体化合物(The Alkaloids：Chemical and Biological Perspectives 1987，5，639；The Alkaloids，1998，51，199；兰州大学学报(自然科学版)，1974，1，148；中国科学(Eng.)，1979，22，1333；J.Org.Chem.，1978，43，4762；科学通报，1975，20，437；药学学报，1980，15，46；科学通报，1980，25，576；Tetrahedron Lett.1982，23，3431；科学通报，1982，27，1048；药学学报1982，17，866；药学学报1992，47，1087；J.Org.Chem.1979，44，63；Tetrahedron Lett.1999，40，2931；CN1300289A，1999)，化学合成光学纯的左旋三尖杉碱的文献报道很少(中国药物化学杂志，1994，4，84；J.Org.Chem.1995，60，115；Tetrahedron.Asymmetry 1997，8，191；J.Am.Chem.Soc.1999，121，10246；Chem.Pharm.Bull.1999，47，983；J.Org.Chem.2004，69，3087；Tetrahedron 2006，62，7266；J.Am.Chem.Soc.2006，128，10370；J.Org.Chem.2007，72，7352)，这些文献报道的合成线路冗长，不能用于规模化制备光学纯的左旋三尖杉碱；而从三尖杉属植物中分离提纯左旋三尖杉碱的方法报道也很少见(J.Org.Chem.1963，28，2194；US 3870727；WO 9948894)，且这些方法需用柱分离或高效液相制备色谱分离，以及三氯甲烷、苯等试剂才能实现，不适用于大量制备。

发明内容

本发明的目的在于提供一种获得光学纯的左旋三尖杉碱的分离提纯方法，该方法可以克服已有技术和方法的不足。本发明适用于以三尖杉属植物中提取的三尖杉生物总碱浸膏或者从三尖杉属植物中提取三尖杉酯碱后残余浸膏为原料提取分离光学纯的左旋三尖杉碱，并且操作简单、安全、可靠、效率高、回收率高、成本低，易于形成规模化制备光学纯的左旋三尖杉碱。

本发明提供的一种光学纯的左旋三尖杉碱，结构式为(I)(C₁₈H₂₁NO₄)，无色透明针状结晶，其光学纯度大于99％，比旋光度[α]_D＝-194°[c 1.02，CHCl₃，20℃]，熔点为143-144℃，它是以三尖杉属植物中提取的三尖杉生物总碱浸膏或者从三尖杉属植物中提取三尖杉酯碱后残余浸膏为原料，用水和二氯甲烷混合溶剂溶解，首先在酸性条件下用二氯甲烷萃取；分离后的水相在碱性条件下依次用乙醚和酸性条件下用二氯甲烷萃取；最后，水相在碱性条件下用乙醚萃取，浓缩乙醚相，结晶得到目标产物。

(3S，4S，5R)-(-)-Cephalotaxine  (I)

(左旋三尖杉碱)

本发明提供的一种光学纯的左旋三尖杉碱的分离提纯方法经过下述的步骤：

1)三尖杉生物总碱浸膏或提取三尖杉酯碱后残余浸膏溶解于水和有机溶剂的混合溶剂中，搅拌，用酸调节至pH＝3～4，分液分离，再用有机溶剂萃取水层1～2次，合并有机相。优选混合溶剂为二氯甲烷和水。浸膏与混合溶剂比例为1∶10，二氯甲烷和水体积比1∶2。

2)步骤1)中的水相加乙醚，用碱调节至pH＝12～13，常温下搅拌过夜；用酸调节至pH＝3～4，分液分离，再用有机溶剂萃取水层2～3次，合并有机相；水相中加有机溶剂，用碳酸钠调节至pH＝7，分液分离，再用有机溶剂萃取水层2～3次。有机溶剂为二氯甲烷，碱为氢氧化钠，酸为2M的盐酸。

3)步骤2)中水相加乙醚，用碳酸钠调节至pH＝9～10，用乙醚萃取，合并乙醚相，用干燥剂干燥有机相，浓缩，结晶，得到的固体再用无水乙醚重结晶得到目标产物。所述的干燥剂为无水硫酸钠。