[发明专利]N-(噻吩-2)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺类化合物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗恶性肿瘤的化合物的应用，属于抗肿瘤药物的研究领域。具体的说，本发明 涉及一种N-(噻吩-2)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺类化合物及其取代物在抑制肺癌、骨肉瘤、卵 巢癌、宫颈癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中的用途。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的一大类疾病，其形成主要原因是细胞基因水平的变异所导致的 细胞异常增生。真核细胞的增殖分裂是一个精确而复杂的调控过程。增殖过程是通过细胞周期来完 成的，而细胞周期的有序进行，有其严格的分子调控机制。随着分子生物学的发展，这些复杂的调 控分子及其作用机制慢慢为人类所发现和阐明。目前已发现的参与细胞周期调控主要有三大类分子： 细胞周期依赖性激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs)，细胞周期蛋白(cyclins)，细胞周期蛋白依 赖性激酶抑制剂(cyclin-dependent kinase inhibitors，CKIs)，其中CDK处于中心地位。cyclin可以与 对应的CDK以1∶1方式结合形成复合物，作为该复合物的调节亚基对相应的CDK的活性进行正 性调节，研究表明，未结合cyclin的CDK及CDK单体均无活性。而与cyclin作用相反的CKI则是 一类负性调节CDK的核蛋白。

据研究统计显示，有超过90％的人类癌症中cyclin，CDK，CKI和Rb途径中相关基因发生了变 异，其中CDK和其相应的cyclin的失常最为频繁，由此可见其重要性。CDK家族目前已经发现十 三个成员(CDK1-CDK13)按其胞内功能不同分为两类：控制细胞周期的CDKs和控制细胞转录的 CDKs。CDK9属于后者。CDK9属于丝氨酸类激酶，它与对应cyclin(s)结合形成的复合物叫做正性 转录延长因子b(P-TEFb)，该复合物能够磷酸化RNA聚合酶II(RNA polymerase II)和一些负性 转录延长因子(NELF和N-TEFs)从而使转录从起始部位得以延伸，是转录得以延长的关键点。研 究发现CDK9的表达水平或(和)活性的异常会引起细胞内多种蛋白表达或(和)其mRNA异常， 进而导致细胞的生长异常、性状异常、周期异常、增殖异常。

近年来有许多针对分子靶点的抗癌药物出现，这类药物的针对性强，效果显著，被称为“靶标药 物”。早在100年前Paul Ehrlich就提出了靶向治疗(targeting therapy)的概念，随着分子生物学的发展 及人们对肿瘤发生机制研究的深入，针对特定致癌机制的靶标药物在近些年得到了很快的发展，这 些药物直接攻击致癌病因，选择性强，临床试验效果显著，且副作用轻，多药联合使用时常能增强 传统化疗药物的作用。在过去的十多年里，抗肿瘤药物的研究普遍针对肿瘤细胞失控的分子基础， 集中在恢复肿瘤细胞周期的调控机制上，因而产生了许多针对不同CDK的直接或间接的抑制剂，以 及针对细胞周期检控点的抑制剂。