[发明专利]一种杂芳香基氨磺酰基羧酸酯碳酸酐酶抑制剂的眼用组合物

说明书

技术领域：

本发明涉及一种碳酸酐酶抑制剂及其衍生物的眼用药物组合物的组分及制备方法，尤其是该组合物是含有环糊精的溶液型制剂。

背景技术：

碳酸酐酶(Carbonic Anhydrase，CA)是一种含锌金属酶，它能可逆性地催化CO₂的水合反应，产生参与人体多种生理功能的HCO3^-及H⁺。人体中也含有多种碳酸酐酶的同工酶，它们广泛分布于多种组织器官中，其中催化CO₂水合效率最高、研究也最为透彻的是碳酸酐酶II(CA II)。虽然碳酸酐酶II催化的只是一个简单的生理反应，但是其催化的底物CO₂及产物HCO3^-、H⁺却与人体多种生理及病理活动关系密切，如呼吸过程中代谢组织与肺之间CO₂、HCO3^-的转运，pH与CO₂浓度之间的平衡，组织器官中电解质的分泌，青光眼、骨质疏松症、癫痫、肿瘤等疾病的形成。据此，科研人员开发了多种药物，例如治疗青光眼的药物乙酰唑胺、抗癫痫药物托吡酯及Vicker等合成得到并已进入I期临床试验的抗癌药667-COUMATE。

碳酸酐酶在睫状上皮细胞中催化CO₂和H₂O最终生成HCO₃^-，透过腔膜分泌于房水，由于溶液要保持电中性，Na⁺向房水分泌增加，同时带动Cl^-向房水迁移，从而在房水形成高渗透压，这就促进H₂O向房水方向运动，保持房水的离子平衡及其流量，而青光眼病人由于房水回流不畅而引起眼内压升高。碳酸酐酶抑制剂(Carbonic Anhydrase Inhibitors，CAIs)可抑制CA的活性，使HCO₃^-的生成减少，从而减少HCO₃^-、Na+、Cl^-和H₂O进入房水，使房水生成减少，起到降低眼内压作用，临床上用于治疗青光眼(Coulson C J.Molecular Mechanism of DrugAction[M].Newyork：Talyor&Francis，1988，111.)。该类药物的全身制剂已用于临床40余年，例如1954年作为第一个临床用于抗青光眼的口服CAIs药物乙酰唑胺(acetazolamide)，但由于该药物其脂溶性低，口服吸收后眼内分布少，因而其使用剂量大(每天1000rag)，致使其血药浓度很高，由于其作用专一性不强而抑制非眼部CA，产生明显的副作用。类似的口服药还有醋甲唑胺(methazolamide)、双氯非那胺(diclofenamide)等。用口服CAIs降低眼内压，虽然非常有效，但由于其对非眼组织CA的抑制，会产生严重的副作用，用药初期可出现多尿(对肾近曲小管CA的抑制)，许多病人会产生恶心、胃肠不适和疲劳等症状(在某种程度上与经常发生代谢性酸中毒有关)，部分病人产生肾结石，极少数发生致命的再生障碍性贫血。这些副作用的严重程度及发生频率，使得口服CAIs在大多数情况下仅作为最后的治疗选择。开发局部滴用的CAIs制剂，以消除全身副作用一一直是人们追求的目标。

鉴于第一代口服CAIs会导致全身副作用，早在20世纪50年代就有人开始研究局部用CAIs，以避免全身副作用，但成功的例子很少。20世纪80年代再度掀起研究高潮，并最终于20世纪90年代发现了第二代局部用CAIs多尔唑胺(dorzolamide)和布林唑胺(brinzolamide)等。作为有效的抗青光眼局部用CAIs至少具备3个特点：①强CA选择性抑制活性；②高水溶性，以便制成大约2％的滴眼液及在房水形成高浓度；③较高脂溶性，以达到高角膜透过率。后2个特点共同作用才能使药物在眼睫状体达到治疗浓度。20世纪80年代再度掀起研究高潮，最终于20世纪90年代发现了第二代局部用CAIs多尔唑胺(dorzolamide)和布林唑胺(brinzolamide)等。多尔唑胺和布林唑胺具有强效局部抗青光眼作用，但临床用药为其盐酸盐，pH为5.5，对眼睛有刺激，且其作用时间短，一次给药后降眼压作用只能维持2～3小时，这就要求1天给药多次。因此也就为研究抗青光眼CAIs提出了目标，即研究长效无眼部刺激的局部用抗青光眼CAIs。