[发明专利]一种手性环氧化合物的合成方法及其中间产物与最终产物

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种手性环氧化合物的合成方法及其中间产物与最终产物β-氨基酸衍生物，它通过在市场上商业化的原料 (反式，E构型)为初始原料，经过条件温和的化学反应过程得到手性中间体 最终得到 

(二)技术背景：

β-氨基酸的衍生物可被引入到肽类药物中用以修饰肽链结构，增强其在生物活体内的稳定性和活性；另外还可作为抗肿瘤药物，利用氨基酸衍生物作为酶抑制剂来治疗肿瘤，或者将癌细胞转化为氨基酸衍生物，从而达到治疗肿瘤的目的。 

现阶段，制备此类化合物的方法主要有以下三类： 

一、以α-氨基酸为原料，经过酰化，还原成醛，NaCN加成，水解可得。(1.V.P.Kukhar，H.R.Hudson，Eds.，Aminophosphonic andAminophosphinic Acids：Chemistry and Biological Activity，Wiley，NewYork，2000.2.J.M.Villanueva，N.Collignon，A.Guy，Ph.Savignac，Tetrahedron，39，1299-1305(1983).) 

二、天然手性化合物衍生化(Guichard，G.；Abele，S.；Seebach，D.HeIv. Chim Acta S，81，187Hong，Yy.；Ilao，B.R.；Liu，B.；Xiang，F.Chin.Org.Chern.2000，20.367) 

三、以β-丁内酰胺为原料，进行衍生，开环(1.M.I.，Ed.TheChemistry of b-Lactams，Blackie，London，1992；2.Niccolai，D.；Tarsi，L.；Thomas，R.J.Chem.Commun.，1997，2333-2342.) 

已有专利申请(CN200610129431)是传统的旋光拆分方法，即用一个手性的化合物和需要拆分的化合物形成某种化学结合，即形成一对非对映异构体，然后用重结晶等方法进行分离。这种方法虽然实用性较强，但是路线上多了一步，拆分耗费大量人力物力，大大浪费了资源。 

β-氨基酸的衍生物可通过不对称环氧化得到。这类反应在20世纪末有很大发展，其中最著名的是20世纪80年代初Sharpless发展的不对称环氧化，只需要催化剂量的光学纯酒石酸二乙酯就可以实现高度对映选择性的环氧化。20世纪90年代初，Jacobsen开发了一类含C2对称轴的手性配体，这些配体与Mn(III)形成的络合物可以高度对映选择性地催化非烯丙醇类烯烃双键的环氧化，迅速得到了广泛应用。但是这两种方法不适合不饱和酰胺的环氧化。 

最近，Shibasaki小组发现一种不饱和酰胺和酮的环氧化方法(1.Masakatsu Shibasaki，J.AM.CHEM.SOC.2001，9474；2.MasakatsuShibasaki，J.AM.CHEM.SOC.2002，124，14544-14545)，但是其中用到了有毒化合物Ph3As＝O，污染了环境，对于其作为片段引用到原料药中存在一定的安全隐患。 

以上前三类合成方法因为原料价格太高、反应条件较高、或使用剧毒 品，不适合规模化生产。“专利申请(CN200610129431)”的方法路线较长，拆分收率不高。基于“不对称环氧化”方法的启发，为解决现有技术中存在的难题，科研工作者在寻找一种新的手性环氧化合物的合成方法。 

(三)发明内容：

本发明的目的在于提供一种手性环氧化合物的合成方法及其中间产物与最终产物β-氨基酸衍生物，它通过在市场上商业化的原料 (反式，E构型)为初始原料，经过条件温和的化学反应过程得到手性中间体 最终得到 

该方法采取新型手性催化剂方法，采用文献中的方法合成了大量新型手性催化剂配体(1.Toshiro Harada，Org.Lett.，Vol.2，No.9，2000；2.Shigeki Matsunaga，Tetrahedron 62(2006)6630-6639)，进行烯烃的环氧化并将其应用于β-氨基酸的衍生物合成中，提高了原料利用率，从源头上对工艺进行了优化。本发明通过新型手性配体对不饱和酰胺进行环氧化，然后直接开环脱保护得到产物。氧化反应得到的产物ee值80～99％，收率80～95％，化学纯度90～99％，可用于大规模生产，具有很好的工业价值。