[发明专利]ABC型两亲性生物降解聚酯三嵌段共聚物及制备方法和应用

说明书

技术领域：

本发明涉及一种ABC型两亲性生物降解三嵌段共聚物及制备方法和应用，具体是ABC型两亲性可生物降解聚酯三嵌段共聚物及具有温敏性的纳米粒水溶液，可用于药物的负载、基因传递和体内注射的药物缓控释给药制剂。

技术背景：

聚合物自组装纳米粒是由带有亲水嵌段(如PEG)和疏水嵌段形成的两亲性共聚物在水中自发形成的具有疏水内核、亲水外壳结构的纳米粒，组装过程类似于表面活性剂胶束化，因此，也称为聚合物自组装胶束。但不同于表面活性剂胶束的是嵌段共聚物的两个嵌段的分子量较大(几千～几万)，具有极低的临界胶束浓度(CMC)，且核内疏水嵌段相互缠结并处于动力学冻结状态，而水溶性的PEG伸向水中形成的亲水保护层有较大的空间阻力，避免粒子间的聚并，所以聚合物胶束在水中稳定存在且稀释时不会解体。而带有离子型嵌段的全亲水嵌段共聚物与带相反电荷物质(基因、多肽等)通过静电复合作用也可以自组装成胶束型纳米粒。

两亲性聚合物自组装胶束型纳米粒自20世纪末开始被用于包裹疏水性药物和基因药物，为解决疏水性药物溶解性、基因药物体内易被水解的药剂学难题提供了有效的手段，大大提高了两类药物的生物利用度，引起了广泛的关注。尤其是以PEG为亲水段的嵌段共聚物，作为难溶药物和基因纳米载体，具有防止蛋白质吸附、逃避网状内皮系统和巨噬细胞吞噬的性能，可以携带药物及DNA较长时间在体内循环，大大延长了药物的半衰期，降低了毒副作用，提高了疗效，呈现出很好的应用前景。

两亲性聚合物自组装纳米粒还可以作为疏水性药物纳米载体，而阳离子聚合物则在基因传递方面具有应用价值。因此，两亲性可降解聚合物具有多方面的应用领域，发展前景较好。

本发明提供了一类新型的具有良好生物相容性、可生物降解性的ABC型两亲性生物降解聚酯三嵌段共聚物及其纳米粒载药/DNA体系。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种ABC型两亲性生物降解聚酯三嵌段共聚物及制备方法和应用，它是具有良好生物相容性、可生物降解性的多功能两亲性三嵌段共聚物，是以疏水的可降解聚酯与亲水的聚乙二醇，以及阳离子聚合物成的ABC型两亲性三嵌段共聚物，这类ABC型两亲性三嵌段共聚物可以包载疏水性药物形成药物纳米制剂，也可以作为基因的载体用于基因的负载和传递，从而在疾病的预防及治疗方面发挥潜在的作用。

本发明中的“聚酯”指内酯、交酯或它们的混合物的共聚物。

本发明提供的ABC型两亲性生物降解聚酯三嵌段共聚物包括：

一种ABC型两亲性生物降解三嵌段共聚物，其特征在于：A嵌段是含聚乙二醇链单元的聚合物，B嵌段是内酯、交酯或它们的共聚物，C嵌段是可进行原子转移自由基聚合的单体的均聚物或共聚物；所述的三嵌段共聚物是通过下述方法制备的：聚乙二醇类大分子单体与内酯、交酯或它们的混合物进行共聚形成两嵌段聚合物AB，再把AB聚酯的端基转变为原子转移自由基聚合的活性中心，与可进行原子转移自由基聚合的单体进行原子转移自由基聚合制备出所述的ABC三嵌段共聚物。

所述的ABC型两亲性生物降解三嵌段共聚物，其特征在于所述的A嵌段相对分子质量为400～10000，B嵌段相对分子质量是400～20000；C嵌段相对分子质量是400～50000。

所述的ABC型两亲性生物降解三嵌段共聚物，其特征在于：所述的A嵌段选自烷基醚或烷基酯单封端的聚乙二醇；B嵌段是丙交酯、乙交酯和己内酯的均聚物或它们的共聚物；C嵌段是带有阳离子的均聚物或共聚物，聚合单体主要选自：甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基甲酯、丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯、丙烯酸-N，N-二甲氨基甲酯、甲基丙烯酸-N，N-二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸-N，N-二乙氨基甲酯、丙烯酸-N，N-二乙氨基乙酯或丙烯酸-N，N-二乙氨基甲酯、乙烯基吡啶、甲基丙烯酰氧乙基二甲基辛基溴化铵、丙烯酰氧乙基二甲基辛基溴化铵、甲基丙烯酸酯季铵盐、丙烯酸酯季铵盐、甲基丙烯酰胺季铵盐、丙烯酰胺季铵盐、乙烯氧烷基季铵盐、乙烯苄基三甲基季铵盐、N-烯丙基季铵盐或N-烷基乙烯吡啶季铵盐。

本发明提供ABC型两亲性生物降解三嵌段共聚物的制备方法经过的步骤：

(1)反应器中依次加入计量的聚乙二醇、内酯或交酯、催化剂，加热抽真空通氮气反复三次，密封下140℃反应12h。反应结束，加入二氯甲烷溶解，冷乙醚沉淀，抽滤，反复三次，最后真空干燥得AB二嵌段共聚物；