[发明专利]一种使用NFTh氟化剂制备甾体六位氟基的合成工艺

说明书

技术领域：

本发明涉及一种制备甾体六位氟基的合成工艺，尤其是该工艺对甾体的分子结构要求较少。

背景技术：

在皮质激素的结构中引入6αF可以明显增加抗炎的作用，许多常用的皮质激素都具有6αF的结构，如氟轻松、二氟米松、氟替卡松等，但是由于是光学异构体，其合成具有较大的难度。

历史上许多科学家都在这方面进行了多项的研究，取得了一定的成果。上世纪六十年代以来，科学家就通过各种合成方法得到甾体6αF物质。

针对表皮质醇为起始物的6αF合成工艺中，李玉华等(李玉华，刘其明，林培宁，等.肤轻松合成中氟化工艺改进.中国医药工业杂志，1982；13(4)：19～20)对反应的温度、溶液pH、溶剂的极性等因素进行条件优化，使化合物7的收率由85％提高到92％。李金禄等(李金禄，王福军，付锡珍.醋酸氟轻松6αF的生产工艺方法.CN1361110，2002)分析了高氯酰氟通过产生F+对C6进行亲电加成的反应机理，针对高氯酰氟作为强氧化剂，易使C6氧化生成6位羟基或酮基化合物，以及高氯酰氟遇水易产生高氯酸，使体系pH降低影响反应进行的缺点，在体系中加入(40～70)％的Na2HPO4缓冲液，稳定了体系pH，从而提高了的收率和质量，减少了杂质的含量。钱卫国等(钱卫国，侯炜.氟轻松中间体6αF的生产工艺方法.CN1683388A，2005)在李金禄的基础上进一步改进，在体系中加入(10～50)％的NaHCO3缓冲液来维持体系的pH，使反应可以在弱碱性下进行，同时在反应完毕后还加入了15％的亚硫酸钠水溶液破坏生成的强氧化剂高氯酸钠。

孙长安等(孙长安，王联政，段凤辉.醋酸肤轻松中间体“9α-氟物”生产工艺改革，中国医药工业杂志，1983；14(7)：5～7)提出可先转位，后溴羟环氧开环生成化合物10的步骤调整为先溴羟环氧后转位开环。由于先形成的β环氧增加了甾核β-位的空间位阻，有利于6位的氟原子由甾核β-位转为α-位，从而使转位产率提高。此外，转位使用的氯化氢/氯仿反应体系可改变为氟化氢/二甲基甲酰胺，从而使转位、氟化氢开环两步反应变成“一锅法”而缩短了反应步骤。

当甾体6位产生β位F，可以通过新型转位试剂转换为6αF，早期的转位一般选择在合适的有机溶剂中使用盐酸或氢氧化钾来进行，反应条件剧烈，容易对体系中环氧、酯基等造成影响。

Da Col报道(A process for the preparation of 6α-fluoro steroids.WO2003082896A2，2003)当起始物是纯6β构型物或高比例6β与6α异构体混合物时，在非质子性溶剂中使用有机碱DBU或DBN作为转位试剂，条件温和，不影响敏感官能团，产物的6α/6β构型比例大于90∶10。

氟化反应所用的氟化试剂为高氯酰氟，它是一种爆炸性及腐蚀性的危险试剂，操作要求严格并需要较长的反应时间，存在安全隐患。90年代初，出现了一类新型且安全的氟化试剂如Selectfluor等，它们能够游离出F+离子，对体系中的负电中心进行亲电进攻。最初这些氟化试剂被广泛应用于芳香环、烯烃、烯醇醚等有亲电中心的非甾体化合物的氟化。

美国专利US5631372公开了一种新型亲电氟化剂1-氟-4-羟基-1，4-二氮二环[2.2.2]辛烷双四氟硼酸盐(NFTh，商品名Accnfluor)分子式如下。

欧洲专利EP1207166A2公开了NFTh氟化剂在制备6αF-9，11β-环氧甾体化合物中的应用。公开了采用亲电氟化试剂NFTh对甾体化合物6α为氟化的工艺方法，然而该申请中只公开了对21位为羧酸酯的化合物进行氟化的方法，而未公开对21位为其他基团时的反应情况，而在现有技术中普遍认为只有当21位羧酸酯时，由于酯基的供电传导作用，因此反应比较容易进行。

发明内容：

通过试验，我们惊奇的发现，当式(III)氟试剂与(II)化合物反应，可以有效地在结构中引入6αF。

一种甾体6α氟的制备方法，是以式(II)化合物和式(III)氟试剂在有机溶剂中反应得到化合物(I)：

其中，R₁＝H，卤素，OH，

R₂＝H，α-OH，或α-C_1-5的酰氧基。

R₃＝H，OH，或α、βC_1-3烷基。

R₂，R₃＝α环氧，或双键、

15，16为甾环15、16位的碳