[发明专利]一种含有助溶剂的紫杉烷类药物溶液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术，具体涉及一种含有助溶剂的紫杉烷类药物溶液及其制备方法。

背景技术

据报道，大约40％以上的活性药物属水难溶性药物，因其水溶性差而导致口服生物利用度低。人们为了使这类药物更好的发挥药效，设法将其开发成注射用制剂。由于该类药物难溶于水，通常采用一些增溶剂来提高其在水中的溶解度，往往高效的增溶剂都具有较强的溶血性、刺激性与过敏性等不良反应，如吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油等增溶剂。尤其是在抗肿瘤药物的制剂中增溶剂应用较广泛，如临床上应用的紫杉醇注射液、多西紫杉醇注射液以及替尼泊苷注射液等。特别是紫杉醇注射液与多西紫杉醇注射液，由于制剂中含有大量的增溶剂，导致不良反应频频出现。

紫杉烷(taxanes)类药物包括紫杉醇(paclitaxel，商名为Taxol)和多西紫杉醇(docetaxel，商品名为Taxotem)，是由FDA批准的两种紫杉烷类抗癌药物。同属水难溶性药物，几乎不溶于水(约4μg/ml)，口服吸收率仅为2％～4％，故只能静脉给药。为了提高紫杉醇的水溶性，临床应用的紫杉醇注射液是由聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇(50∶50，V/V)制成的无色粘稠状浓溶液，该复合溶媒虽然解决了紫杉醇的溶解问题，但该注射液中含有易引起过敏反应的聚氧乙烯蓖麻油，用药后出现呼吸困难、面红、心跳加快、皮疹等过敏反应，给患者带来了安全隐患和痛苦。为预防该制剂的过敏反应，通常给药前服用抗过敏的药物加以预防；而多西紫杉醇临床制剂是吐温-80溶液与13％的乙醇溶液两部分组成，用药时将其分散在生理盐水中静脉点滴，虽然解决了多西紫杉醇的溶解问题，但该注射液中含有具有溶血作用的吐温-80，临床用药易发生溶血反应，安全性较差。鉴于临床现有制剂存在诸多不足，人们对水难溶性药物注射制剂的研究，特别是对无毒紫杉醇与多西紫杉醇注射剂的研究与开发较为活跃。

Fortner等(Am.J.Hosp.Pharm.(1975)32，582-584))报道，将水难溶性药物溶解于适宜的注射用溶剂中制成药物溶液，使用时分散于注射乳剂中滴注，这一给药剂型逐步为大家重视。

B.S安德森的“紫杉醇的非肠道稳定无毒制剂”(中国专利：97196934.5)中，药物溶液部分的药物溶媒是由聚乙二醇400与二甲基乙酰胺以3∶1的比例组成，二甲基乙酰胺虽然能提高药物的溶解度，但同时也增加了药物制剂的毒副作用。二甲基乙酰胺的加入提高了制剂的毒副作用。周连芳等(二甲基乙酰胺的毒性效应研究进展[J].中国职业医学，2009，36(1)：66-67)报道，指出二甲基乙酰胺可引起大小鼠体重减轻，视网膜萎缩，脑电波改变，肺、胃、肝、肾等损害。

武田光市等“含有水难溶性药物的医药组合物”(中国专利：200680007345.3)中，药物溶液部分的药物溶媒主要是由聚乙二醇400与油酸组成，R.C.罗等(药用辅料手册[M].原著第四版：476)表明，油酸可导致血红细胞的破裂，即具有溶血性，在英国只允许用于非注射剂中。

胡宇方的“一种含有紫杉醇类化合物的浓缩乳化剂及其使用方法”(中国专利：200410025522.3)中，药物溶液部分中含有表面活性剂，如吐温80、聚维酮、卵磷脂等。这些表面活性剂都具有一定的溶血性与刺激性，药物溶液分散在乳剂中稳定时间短。

乳酸作为糖的无氧代谢的产物，广泛分布在体内。罗明生等(中国药用辅料[M].2006，第1版：740)表明，乳酸在药剂中可作助溶剂。本品无毒，GRAS，ADI未作限制性规定(FDA，184.1061.1985年)，已用于我国上市的注射制剂中，属安全无毒的药用辅料。由于聚乙二醇400、丙二醇等注射用溶媒有一定的粘度，致使紫杉醇或多西紫杉醇等水难溶性药物在其中溶解时间较长。

本发明采用乳酸作为助溶剂来克服二甲基乙酰胺、油酸、吐温-80等增溶剂所带来的毒副作用。乳酸使得溶解更加容易些，有利于工业化生产，避免药物受热时间过长而产生副产物。意想不到的是，乳酸的加入显著的延长了药物溶液分散在乳剂中的稳定时间，同时克服了不加乳酸时药物溶液分散在乳剂中分散液飘油的问题。进一步提高了临床用药的安全性与有效性。

发明内容

本发明提供一种紫杉烷类药物组合物，由紫杉烷类药物溶液和乳剂两部分药剂配制而成，其中药物溶液中含有助溶剂。所述配制而成是按体积比为1∶10-100的比例将药物溶液和乳剂混合。优选的为1∶20-50的比例混合，最优选为1∶25的比例。

本发明的组合物因在配制前在紫杉烷类药物溶液中加入了助溶剂，使其在和注射用乳剂混合后表现出了强的稳定性。