[发明专利]具有抗肿瘤活性的异甘草素衍生物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种异甘草素衍生物的合成方法以及它们的抗肿瘤活性。

背景技术

异甘草素的化学名为4，2′，4′-三羟基查尔酮(4，2′，4′-tryhydroxychalcone)， 难溶于水、易溶于丙酮、乙醚、氯仿等有机溶剂。因最初从豆科植物甘草 Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草Glycyrrhiza inflate Bat.或光果甘草 Glycyrrhiza glabra L.的干燥根及其根茎提取物分离出来而得名。

异甘草素是甘草中的一个重要的查尔酮化合物，具有抗肿瘤、抗病毒、抗自 由基、抑制脂质过氧化、抑制免疫缺陷病毒HIV等生物活性，此外还可治疗肠 痉挛，糖尿病，抑郁性精神病等。其中抗肿瘤作用是近年来国内外的研究热点， 张晶等研究发现异甘草素可以显著抑制人宫颈癌细胞体内外增殖[张晶，杨静，汤 宏斌，异甘草素对人宫颈癌细胞增殖的抑制作用，中国药理学与毒理学杂 志，2005，19(6)，436-442]；王小芹等通过研究异甘草素脂质体对人前列腺癌细胞 体外增殖的作用时发现异甘草素能有效地抑制前列腺癌细胞的增生[王小芹，杨 静，郑航，异甘草素脂质体对人前列腺癌细胞体外增殖的抑制作用，医学新知杂 志，2007，17(2)，84-85]；Tetsuyuki Takahashi等人研究表明异甘草素在鼠和人结肠 癌细胞中，可以抑制细胞生长和促进细胞凋亡[Tetsuyuki Takahashi，Masaki Baba， Hoyoku Nishino，Toru Okuama，Cyclooxygenase-2 plays a suppressive role for induction of apoptosis in isoliquritigenin-treated mouse colon cancer cells，Cancer Letters，2006，231(2)，319-325]；Hsu等研究了异甘草素能诱导人肝癌G2/M期细胞 停滞并诱导细胞凋亡，从而抑制肝癌细胞的生长[Ya-Ling Hsu，Po-Lin Kuo， Chun-Ching Lin，Isoliquritigenin induces apoptosis and cell cycle arrest through p53-dependent pathway in Hep G2 cells，Life Sciences，2005，77(3)，279-292]。但由 于异甘草素难溶于水，降低了其体内抗肿瘤活性，进而影响了它在医药领域的广 泛应用。

本发明旨在合成一系列含有氮原子侧链的异甘草素衍生物，增加其抗肿瘤活 性及水溶性，使之成为抗肿瘤新药前体，满足医药领域用药需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以异甘草素和小分子伯胺或仲胺为原料，经过 Mannich反应，合成一系列具有良好抗肿瘤活性和水溶性的含氮原子侧链的异甘 草素衍生物的方法。

本发明提供了一类具有良好抗肿瘤活性的含氮原子侧链的异甘草素衍生物， 具有通式I所表示的结构式：

式I中R为各种伯胺甲基或仲胺甲基。

合成如通式I的含氮原子侧链的异甘草素衍生物的方法：以异甘草素和小分 子伯胺或仲胺为原料，经过Mannich反应，合成一系列含氮原子侧链的异甘草素 衍生物，反应方程式如下：

其中：R’为各种伯胺或仲胺，CH₃COOH为乙酸，R为伯胺甲基或仲胺甲基。

所述含氮原子侧链的异甘草素衍生物(I)的合成具体步骤如下：

取异甘草素放入圆底烧瓶中，加入伯胺或仲胺溶液，控制温度为10-50℃， 电磁搅拌过程中，快速滴加质量分数为36％甲醛溶液与冰乙酸的混合物。滴加完 毕立刻停止反应。加入少量水稀释，用二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯的其中一 种萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥；硅胶柱分离，先用乙酸乙酯洗脱，除 去未反应的异甘草素，再用体积比为4∶1的乙酸乙酯-甲醇溶液洗脱，洗脱液浓 缩至干，得到黄色固体；用体积比范围在1∶1～1∶3的石油醚、丙酮混合溶剂 重结晶得到黄色粉末。

本发明所述的通式I所表示的含氮原子侧链的异甘草素衍生物，具有良好的 抗肿瘤活性、水溶性而且细胞毒性大大低于异甘草素。

具体实施方式