[发明专利]一种右泛醇输液制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种右泛醇(dexpanthenol)输液制剂及其制备工艺。

背景技术

右泛醇(英文名：dexpanthenol；化学名：D-(+)-2，4-二羟基-N-(3-羟丙基)-3，3-二甲基丁酰胺)，化学结构式为：

右泛醇为拟胆碱药，属N-胆碱受体激动剂，可恢复肌力。此外，本品在体内易转化成泛酸而参与生化反应，构成辅酶A，促进维生素B的吸收，在糖、脂肪、蛋白质代谢中起重要作用。临床上主要用于胃肠弛缓，以及各种较轻微的皮肤病，如神经性皮炎、单纯性结膜炎等。也用于减轻链霉素、水杨酸盐的副作用。此外，本品还用于多种化妆品中。

右泛醇已上市剂型有滴眼剂、软膏剂和注射剂，已由美国Arcum公司、德国Lichtner公司、瑞士Roche等多家公司生产；国内还未批准右泛醇上市。

国外Regent、Merit、CMC-Consolidated Midland等公司已上市右泛醇注射液，其浓度为250mg/ml，有2ml和10ml两种规格。据美国Regent公司右泛醇注射液说明书报道，其用法用量如下：1、预防术后无力性肠梗阻：肌肉注射250mg(1ml)或500mg(2ml)，在2小时内重复一次，然后每6个小时重复直至没有无力性肠梗阻的危险。2、无力性肠梗阻的治疗：肌肉注射500mg(2ml)，在2小时内重复一次，然后根据需要每过6个小时再重复。3、静脉给药：右泛醇注射液500mg(2ml)可与大量静脉注射用溶剂混合，例如葡萄糖或Ringer’s乳酸盐，缓慢地输注进静脉。由此可见，临床使用右泛醇时不仅存在间隔短多次给药的繁琐问题，更为值得关注的是在此过程中药物二次污染的可能性大大增强。为了克服注射液在使用过程中的不足，方便临床使用，减少药物的二次污染，开发右泛醇输液剂型是非常必要的。

至目前止，国内外还未见有右泛醇输液制剂的研究及上市报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定的具体涉及一种右泛醇(dexpanthenol)输液新制剂。

本发明的另一个目的是提供了一种制备右泛醇输液制剂的方法。

大输液的制备工艺通常有两种方式，第一种是：将主料及辅料(如渗透压调节剂等)溶解于溶剂中，调pH值，脱炭，过滤，灌封，灭菌；第二种是以等渗溶液(如0.9％的氯化钠溶液，5％葡萄糖溶液等)作为溶剂，将主料及其它辅料加入溶解，然后调pH值，脱炭，过滤，灌封，灭菌。经研究发现，按第一种制备工艺：将右泛醇用水溶解后，加入适量氯化钠调节渗透压，分别用0.1mol/L的醋酸溶液，0.1mol/L的柠檬酸溶液和pH为4.0的醋酸-醋酸钠缓冲液调节溶液pH值至4.5，脱炭，过滤，灌封，灭菌。结果：采用第一种制备工艺，经三种pH调节剂调节后pH值均不稳定，呈上升趋势，具体如下：

按第二种制备工艺：将右泛醇直接用0.9％的氯化钠溶液溶解，分别用0.1mol/L的醋酸溶液、0.1mol/L的柠檬酸溶液和pH为4.0的醋酸-醋酸钠缓冲液调节溶液pH值至4.5，脱炭，过滤，灌封，灭菌。结果：采用第二种制备工艺，经三种pH调节剂调节后pH值亦均不稳定，呈上升趋势，具体如下：

众所周知，输液制剂的pH值是一重要质量指标，必须保持相对恒定，由上述结果可以看出通常制备输液的方法难以制备药用的输液制剂。为保证溶液的pH值保持稳定，考虑用缓冲体系为溶剂，且使溶液的渗透压符合规定。发明者选择一定pH值的醋酸-醋酸钠缓冲液和柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液两种缓冲液进行试验，结果表明，溶液pH值能保持稳定，且其含量和有关物质能符合药用要求，测试结果如下：

上述结果也表明，右泛醇在醋酸盐缓冲液中更稳定，但在有关物质的检测中发现因辅料浓度过大，影响辅料与有关物质的完全分离。故采用一定pH值的醋酸-醋酸钠缓冲液为溶剂，降低了醋酸和醋酸钠的浓度，用氯化钠调节渗透压的方式进行实验，结果显示：pH保持稳定，含量为99.2％，有关物质为0.07％，且辅料峰与杂质峰能完全分离。

一般注射液通常调节pH在4～9的范围内，过高或过低均可引起局部组织的刺激与坏死，大容量注射尚有引起酸中毒、碱中毒的危险。在研究中发现，当右泛醇注射液pH大于6时，含量降低，有关物质明显增加，故pH范围宜在4.0～6.0之间。

以上简单展示了发明人为本发明而进行的部分实验结果，但无法穷尽发明人的全部工作。

本发明技术方案如下：