[发明专利]一种3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑衍生物及其合成方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及化合物及其合成方法和用途，具体地说是3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑衍生物及其合成方法和用途。

背景技术

精神病属常见病，多发病。目前用于治疗精神病的药物有典型抗精神病药物和非典型抗精神病药物。由于非典型抗精神病药物在疗效和副作用方面有显著的优越性，因而受到临床的广泛青睐。目前已用于临床的非典型抗精神病药物主要有氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐哌西酮、舍吲哚。其中的齐拉西酮(Ziprasidone)属于5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂，尤其是对5-HT A2/DA D2受体具有强的亲合力。该药物无论对急性或慢性、初发或复发精神分裂症均有很好疗效，对精神分裂症相关症状(包括视听幻觉、妄想、动机缺乏和逃避社会)亦有效。该药物与传统抗精神病药相比，除可改善阳性症状外，还可改善阴性症状，提高认知功能，其不良反应特别是锥体外系症状大大减轻，耐受性明显提高。然而，由于精神病患病率的不断增长，市场上的抗精神病药物品种相对匮乏，由此严重制约了临床用药的多选性。

发明内容

本发明的目的就是要提供一种具有非典型抗精神病药物活性的化合物，同时提供一种合成该化合物的方法，以及该化合物在药物制剂中的应用。

本发明的目的是这样实现的：

本发明所提供的化合物为3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑衍生物，其通式为：

其中

其中：

化合物I的化学名称为：

7-[3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-2-羟基丙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮。

结构式为：

化合物II的化学名称为：1-(二苯甲胺基)-3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-2-丙醇。

结构式为：

化合物III的化学名称为：7-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮。

结构式为：

化合物IV的化学名称为：7-[3-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮。

结构式为：

化合物V的化学名称为：7-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮。

化学结构为：

本发明同时提供了一种上述化合物的合成方法：

(一)合成化合物I包括以下步骤：

(a)制备中间体7-(1，2-环氧丙氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮(简称化合物b)：

以7-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮(简称化合物a)与(±)-环氧氯丙烷、(-)-环氧氯丙烷和(+)-环氧氯丙烷在碱性催化剂的作用下，反应生成化合物b；

(b)按照1∶1摩尔比，将上述a步所得化合物b与3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(简称化合物c)，在≤5个碳原子的醇溶液中，加热搅拌，反应2-8小时，冷却，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得化合物I。

其化学反应式如下：

上述少于5个碳原子的醇溶液包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、2-丁醇。其中以正丁醇为优选。

上述化合物a、化合物c均为医药化工原料的重要中间体，在医药市场中可直接购得。

(二)合成化合物II包括以下步骤：

(a)制备中间体1-二苯甲胺基-3-氯-2-丙醇(简称化合物e)

按照1∶1∶1摩尔比，将二苯甲胺(简称化合物d)与环氧氯丙烷、甲醇混合，在≤3个碳原子的醇溶液中反应24～48小时，得化合物e。

(b)按照1∶1摩尔比，将上述a步所得化合物e与3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(简称化合物c)，以DMF(N，N-二甲基甲酰胺)为溶剂，在碳酸钾/碘化钾催化作用下，在45～65℃，反应18～36小时，冷却，加入蒸馏水稀释，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，得化合物II。

其化学反应式如下：

上述化合物d为医药化工原料的重要中间体，在医药市场中可直接购得。

(三)合成化合物III、IV、V包括以下步骤：