[发明专利]一种紫杉醇自乳化制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于生物药物领域，特别是涉及一种紫杉醇自乳化制剂 及其制备方法和用途。

背景技术

紫杉醇(Paclitaxel)是一种天然植物类抗肿瘤新药，于20世纪 60年代末由美国国立癌症研究所(NCI)从太平洋红豆杉的树皮中提取 的单体双萜类化合物，被誉为20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之 一。在NCI与施贵宝(Bristol-Myers Squibb)公司的共同开发下，紫杉 醇于1992年获得FDA批准上市，商品名为Taxol现已在世界50 多个国家上市，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌和卡波 络式恶性肿瘤，目前在全球销售量和销售额逐年攀升。同时，它也用 于风湿性关节炎、皮肤病的治疗。

Taxol是将紫杉醇溶解在1∶1的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和无水乙醇组成的乳液中(紫杉醇载药量为6mg/ml)，给药前 用生理盐水或5％的葡萄糖溶液将乳液稀释5～20倍。Taxol的主要 副作用可以归纳为如下三点：

1.容易导致过敏为溶解紫杉醇所使用的高浓度的Cremophor EL使患者易产生过敏反应(Cremophor EL进入人体内降解，导致大 量组织胺释放，会发生严重过敏反应)，并对肾脏细胞、神经细胞产 生毒性作用。在Taxol研究的各个阶段，均出现过致命性的过敏反 应；

2.稳定性较差由于制剂中含有大量的助溶剂(乙醇)，使得 制剂在使用过程中经过稀释后，紫杉醇会从稀释液中析出。因此临床 中稀释过后的体系，需在12小时内使用；

3.与器械的不相容性Cremophor EL和乙醇均能将PVC软袋 内的软塑剂DEHP溶出，因此在使用和存储中只能使用玻璃、聚丙 烯等材质的器械。

紫杉醇巨大的经济利益和现有制剂的不足，吸引了大量研究者 进行紫杉醇新制剂的研发。紫杉醇新制剂开发的目标，就是获得一种 不含或只含有少量Cremophor EL的、载药量高、稳定性好、副作用 小的紫杉醇制剂。

由于紫杉醇疏水性极强，酯水分配比(Ko/w)达到了311，这 为制剂的研发带来了极大的困难。从公开的专利来看，为增强紫杉醇 的水溶性，所采用的策略大体可以分为结构修饰(CN1648132、 CN1288890、CN1840199A)、白蛋白及共轭螯合(CN1994291A、 CN1911446A、CN1217662)、纳米粒(CN1281373、CN1561987A、 CN1502332A)、粉针剂(CN1148957A)、微乳制剂等。

专利CN1568178A、CN1568178、CN1771932A、CN1602854A 所公开的制剂，系在Taxol基础上通过增加紫杉醇的载药量或稳定 剂等加以改进，但它们仍以Cremophor EL和无水乙醇为主要成分， 这就决定了这些制剂难以克服Taxol的上述不足之处。专利 CN1526387、CN1723887A、CN1723887A、CN1883466A所述的制剂 中，含有较大量的助溶剂(乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油等)，其 稳定性同样难以保证。专利CN1547469A是在照影剂基础上开发的 化疗栓塞紫杉醇制剂，照影剂自身的副作用给制剂带来了新的安全隐 患。专利CN1634021、CN1153474公开了以油为“溶剂”，通过加 入水和适宜的乳化剂而制备出O/W型(水包油型，下同)紫杉醇微乳 制剂，但该O/W型制剂的长期稳定性有待于进一步的研究。专利 CN1671370A公开了一种由单酸甘油酯、油、乳化剂组成的紫杉醇制 剂，单酸甘油酯安全性的问题使得该制剂只能经由肠道给药，从而带 来了口服给药生物利用度较低的问题。专利US7030155B2公开了一 种基于生育酚(维生素E)的制剂，利用该技术制备出的TOCOSOL， 由于主要疗效指标不达标，于2007年终止了所进行的三期临床试验。

上述公开的涉及紫杉醇制剂的专利，其根本思路是将紫杉醇“溶 解”于油(再加入适宜的乳化剂形成自乳化制剂)，或“增溶”于乳 化剂和助溶剂(乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油等)中，这些制剂遇 水稀释后，“溶解”或“增溶”于其中的紫杉醇会从体系中析出，从 而给制剂的实际应用带来了问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种紫杉醇自乳化制剂及其制备方法和用 途，有效地解决紫杉醇溶解性问题，并克服现有技术产品的不足。