[发明专利]一种马来酸桂哌齐特注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂，特别是涉及一种马来酸桂哌齐特注射液及其制备方法。

背景技术

马来酸桂哌齐特，化学名为：(E)-1-{4-[(3’，4’，5’-三甲氧基肉桂酰基)]1-1哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二酸盐，分子式：C₂₂H₃₁N₃O₅·C₄H₄O₄。马来酸桂哌齐特具有钙离子拮抗机制及独特的内源性腺苷增效作用，临床中使用马来酸桂哌齐特注射液治疗心脑血管和外周血管疾病。但是马来酸桂哌齐特注射液不稳定，经长期放置，其中具有较大毒性的马来酸桂哌齐特顺式异构体的含量明显升高，对药物安全性影响较大。

公开号CN101204372A的中国发明专利申请，公开了一种马来酸桂哌齐特注射液及其制备办法，其处方中含有马来酸桂哌齐特，D-山梨醇，磷酸氢二钠，和适量注射用水。该发明通过选用磷酸氢二钠作为pH值调节剂控制马来酸桂哌齐特溶液的pH值，并调整磷酸氢二钠加入工艺和加入速度，降低马来酸桂哌齐特顺式异构体的含量。从处方筛选和制备工艺方面，该发明的技术方案仍有提升的空间。

马来酸桂哌齐特顺式异构体毒性较大，因此它的含量是控制马来酸桂哌齐特注射液及原料药质量的重要指标。马来酸桂哌齐特注射液经过长期放置，马来酸桂哌齐特顺式异构体含量升高，对临床用药的安全性影响较大；因此，如何提高马来酸桂哌齐特注射液的稳定性和安全性是本领域亟待解决的问题。

发明内容

本发明提供了一种新的马来酸桂哌齐特注射液及其制备方法，用甘露醇作为稳定剂，由于本品对光不稳定，见光后会促使马来酸桂哌齐特顺式异构体含量快速升高，因此在制备过程中同时采用避光操作，有效的抑制了产品配制过程和长期放置过程中马来酸桂哌齐特注射液中马来酸桂哌齐特顺式异构体含量的升高，提高了产品的稳定性和用药的安全性。

本发明提供了一种马来酸桂哌齐特注射液，每1000ml注射液中含有马来酸桂哌齐特30～45g，甘露醇5～23g，磷酸氢二钠溶液调节pH值，其余的为注射用水；优选为：每1000ml注射液中含有马来酸桂哌齐特32g、35g或40g，甘露醇20g，磷酸氢二钠溶液调节pH值至3.5～4.5，其余为注射用水。

本发明提供了上述马来酸桂哌齐特注射液的制备方法，包括如下步骤：

(1)将甘露醇加至全量80％的注射用水中溶解；

(2)将马来酸桂哌齐特加入甘露醇水溶液中搅拌溶解；

(3)用磷酸氢二钠溶液调pH值，补加注射用水至全量；

(4)加入针剂用活性炭，过滤后，灌装入包装中；

(5)熔封，灭菌，即得。

以上步骤(1)-(5)均在避光条件下操作。

现有的马来酸桂哌齐特注射液中使用D-山梨醇作为稳定剂。在急性毒性方面，大鼠，IV山梨醇的LD₅₀为：7.1g/kg，大鼠，IV的甘露醇LD₅₀为：9.69g/kg，说明用于制备注射液时，甘露醇比山梨醇有更好的安全性。本品选用注射级的甘露醇作为稳定剂，而且用量比山梨醇小，且甘露醇注射液静脉注射临床的常用量按体重为0.2-2g/kg，根据本发明的马来酸桂哌齐特注射液的用法用量，一次给药，进入体内甘露醇的量仅0.16g，从而更有效保证临床用药的安全性。

本发明所述的马来酸桂哌齐特注射液及制备工艺与现有技术相比，具有以下优点：

1、制备过程中避光操作，更有效的降低了马来酸桂哌齐特顺式异构体的含量；

2、选用甘露醇作为稳定剂，更有效的降低了马来酸桂哌齐特注射液长期放置过程中，马来酸桂哌齐特顺式异构体的含量，提高了临床用药的安全性；

3、辅料的用量降低，降低了生产成本，提高了产品的安全性；

4、制备工艺更加简单，提高了生产效率，适合规模化生产。

具体实施方式

溶解实验

称取马来酸桂哌齐特0.46g和甘露醇2.52g，加入80ml注射用水，搅拌溶解，补加注射用水至100ml。溶液为无色澄明液体。将其置于4℃的冰箱中24小时，观察，溶液仍为无色澄明液体。故本品的溶解性良好。

对比实验

分别以山梨醇、甘露醇为稳定剂，制备马来酸桂哌齐特溶液样品1和2，在加速实验T：40℃，RH：75％的条件下放置30天，考察两种溶液马来酸桂哌齐特的含量及有关物质的变化情况，结果见表1。

制备例1：