[发明专利]马钱子总碱囊泡及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及马钱子总碱囊泡及其制备方法、含有马钱子总碱囊泡的制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。 

背景技术

在中医长达几千年的临床实践中，马钱子在治疗类风湿性关节炎方面体现出了显著的疗效。马钱子为马钱科植物马钱(Srtychno6 nux-vomica L)或云南马钱(S Pierriana A.w.Hill)的成熟种子，具通络止痛、散结消肿功效，擅治风湿等疾病。临床应用已有近千年的历史，《外科全生集》谓其“能搜筋骨入骱之风湿，祛皮里膜外凝结之痰毒”。《医学衷中参西录》则对其倍加推崇，称“其开通经络透达关节之功，实过甚于他药如”，《本草纲目》称“苦、寒、无毒”，“伤寒热病，咽喉痹痛，消痞块，并含之或磨水颔咽”，可见其疗效甚著。随着人们对马钱子药理学研究的不断深入，运用马钱子为主治疗各疾病，尤其在治疗类风湿性关节炎方面，取得了较好的疗效。 

药理研究中发现，马钱子总碱对类风湿性关节炎有较好的疗效，马钱子总碱中含量高组分之一马钱子碱具有镇痛、抗炎、促进软骨细胞殖、免疫调节作用，马钱子总碱中另一含量高的组分士的宁药理研究显示，其镇痛作用弱于马钱子碱，暂未发现抗炎作用。马钱子碱和士的宁均具有兴奋中枢神经作用，士的宁作用较强。药代学研究表明马钱子总碱中的马钱子碱、士的宁在体内消除较快，半衰期较短。士的宁和马钱子碱是马钱子的主要成分，他们既是有效成分也是有毒成分。 

马钱子碱通过中枢和外周两种途径发挥镇痛作用，其镇痛作用可能与其镇静和麻痹感觉神经末梢有关，马钱子碱不仅能明显加吗啡镇痛作用，还能延长其镇痛时间。其中枢镇痛机制可能与增加脑部单胺类神经递质与脑啡肽含量有，而外周镇痛作用可能是通过抑制PGs合成，减少外周炎症组织PGE的释放，降低感觉神经末梢对痛觉敏感性，使疼痛得以缓解。 

马钱子主要成分士的宁、马钱子碱等生物碱均穿透血脑屏障，对中枢产生作用。尤其对脑干和脊髓的后角细胞兴奋具有高度的选择性，增强脊髓的动性反射，表现为骨骼肌紧张度增强；其次是兴奋延呼吸中枢及血管运动中枢，并可提高大脑皮层感觉枢的机能。马钱子碱和士的宁对中枢神经系均有镇痛作用，但士的宁作用较弱。 

士的宁对整个中枢系统都有兴奋作用能兴奋延髓的呼吸中枢及血管运动中 枢，兴奋脊髓的反射功能，并能提高大脑皮质的感觉中枢功能，兴奋迷走神经，兴奋呼吸中枢，使呼吸加深加快，还可兴奋咳嗽中枢。大剂量士的宁在短暂的提高兴奋过程后即发生超限抑制现象，小剂量士的宁能加强皮质的兴奋过程，还能提高听觉、视觉、味觉和触觉等感觉。 

马钱子碱有较强的抗炎作用，能抑制外周炎症组织PGE的释放，抑制大鼠血浆5一HT、6一keto-PGF1a与血栓烷素(TXB)炎症介质的释放；马钱子碱对正常小鼠免疫功能元明显影响，但对Cyc所致小鼠淋巴细胞增殖及其功能的改变均有恢复作用，且作用与剂量有一定关系，表明马钱子碱对小鼠淋巴细胞功能有剂量和功能依赖性的调节作用。 

马钱子碱均能增强正常鼠迟发型超敏反应，且有较明显的量效关系，对环磷酰胺造成的迟发型超敏反应降低有显著恢复作用。马钱子碱对正常鼠脾指数及胸腺指数无明显影响，也不能使迟发型超敏反应中被环磷酰胺降低的脾指数及胸腺指数恢复正常。 

马钱子碱对骨关节炎有促进软骨细胞殖作用，可促进骨关节的修复。 

复方马钱子片对大鼠佐剂性关节炎早期炎症和后期继发性损害以及小鼠迟发超敏反应均有明显抑制作用，而对小鼠巨噬细胞吞噬功能以及对绵羊红细胞免疫所致血凝素抗体的含量均无明显影响。 

马钱子及其制剂的药动学研究表明，马钱子和士的宁在血液中消除较快，半衰期较短。马钱子碱经皮吸收后能够被快速消除，半衰期较短，不利于镇痛作用的发挥。因此可以考虑将它制成透皮靶向制剂，在用药部位持续不断地释放药物，维持稳定的血药浓度，以产生稳定的镇痛疗效。