[发明专利]4-硝基咪唑类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类亲乏氧肿瘤的放射性核素标记的硝基咪唑类配合物及其前体，还涉及它们的制备方法和在人或动物器官或组织的显像剂中的应用，特别是在肿瘤显像剂中的应用，属于放射性药物及核医学领域。 

背景技术

组织乏氧是临床上多种重要疾病的一个主要特征，动物和人实体肿瘤中普遍存在乏氧细胞，而乏氧细胞对放疗和化疗都不敏感，因而常成为肿瘤难以治愈、容易复发的重要原因。对肿瘤患者治疗前后肿瘤的氧水平进行检测，可评价疗效、有助于制定治疗方案。 

采用非侵入性方法确定肿瘤乏氧一直受到广泛重视，核医学技术是利用乏氧组织显像剂进行单光子发射计算机断层显像(SPECT)或正电子发射断层显像(PET)，该技术简便易行。乏氧显像能在活体水平上整体、无创性地评价肿瘤的乏氧程度，为临床选择合理的肿瘤治疗方案提供客观依据，非常适于临床推广应用。因此，用肿瘤乏氧组织显像剂检测肿瘤组织乏氧成为这一领域研究的热点。 

1955年，Nakamura发现5-硝基咪唑能迅速抗厌氧感染。硝基咪唑类在厌氧环境中的这种特性，已用于肿瘤乏氧组织放射增敏剂的研究。早在80年代初，Chapman等(Garrecht BM，Chapman JD.Br.J.Radiol.1983，56，745)就提出将这些化合物用于体内乏氧组织显像(PET或SPECT)测定组织中氧水平的设想。碳-14(¹⁴C)、氢-3(³H)、氟-18(¹⁸F)、溴-82(⁸²Br)以及放射性碘标记的2-硝基咪唑已用于心肌和肿瘤的显像研究(Nunn A.et al.Eur.J.Nucl.Med.1995，22：265；Schneider RF et al.Quarterly.J.Nucl.Med.1995，39：41；Groshar D，et al.J.Nucl.Med.1993，34：885；Al-ArafajA，et al.Eur.J.Nucl.Med.1994，21：1338；Yeh SH，et al.J.Nucl.Med.1994，35：205；Webb P，et al.J.Labelled Compd.Radiopharm.1990，28：257；Tewson TJ，et al.Nucl.Med.Biol.1997，24：755；Piert M，et al.Eur.J.Nucl.Med.1999，26：95)。然而，这些放射性核素不易获得以及昂贵的PET显像设备严重制约着这些药物的广泛研究和应用。 

由于^99mTc的优良核性质以及很容易从⁹⁹Mo/^99mTc发生器中淋洗得到，这些优点吸引着研究者对^99mTc标记乏氧组织显像药物进行着艰苦的探索，并且成为近年研究的热点。近年来已经合成了一系列锝-99m(^99mTc)标记的2-硝基咪唑配合物。 

1994年Linder等合成了^99mTc-[PnAO-1-(2-硝基咪唑)](即BMS181321，结构如下面的结构式a)(Linder KE，et al.J.Med.Chem.1994，37：9)，1995年Wedeking等又合成了BMS194796(亦称BRU59-21，结构如下面的结构式b)(Wedeking P，et al.J.Nucl.Med.1995，36：17)，这是目前临床研究最多的一类乏氧显像剂。Ballinger等(Ballinger，J.R.；Kee，J.W.M.；Rauth，A.M.J.Nucl.Med.1996，37：1023)和Melo等(Melo，T.；Duncan，J.；Ballinger，J.R.；Rauth，A.M.J. Nucl.Med.2000，41：169)对BMS181321和BRU59-21两种显像剂的生物性能研究结果表明它们可以用于实体肿瘤乏氧状态的临床研究且目前已用于临床研究。国内外其他学者(例如：Ballinger JR.Semin.Nucl.Med.2001，31：321；Sophie M，et al.Tetrahedron.2001，57：9979)也在硝基咪唑类乏氧显像剂的研究中进行了大量的工作，并取得了一定的研究成果。然而，研究表明这些硝基咪唑类乏氧显像剂都存在肿瘤绝对摄取值较低和肝本底较高的缺陷，这影响了肿瘤乏氧显像效果。 

  a配合物BMS181321                 b配合物BRU59-21