[发明专利]一种2-氯三苯甲基氯树脂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及在医药、生物化工、化学工程领域中的2-氯三苯甲基氯树脂的制备方法，更具体的说，是涉及首位氨基酸上载量高、溶胀性好、多肽固相有机合成效率高的2-氯三苯甲基氯树脂的制备方法。

背景技术

固相合成法在肽合成领域中具有操作简便，副产物少，纯化效率高等优点，被越来越多的应用于生物活性肽类的研究开发，特别是被广泛用于药用短肽的实际生产中。在多肽固相合成(Solid-phase Peptide Synthesis，SPPS)中，固相载体的选择是至关重要的一步，它直接影响到最终目标肽的产率和纯度，继而影响整个合成的经济效率。2-氯三苯甲基氯(2-chlorotrityl chloride，2-CTC)树脂是SPPS中普遍应用的载体树脂，由于其反应条件较其他树脂更温和、能够有效地抑制外消旋作用和二酮哌嗪生成等副反应的发生、产物纯度高等优点，被越来越多的应用于生物活性肽类的研究开发，特别是被广泛用于药用短肽的实际生产中。

Terracciano S等人在Bioorganic&Medicinal Chemistry 2005年13卷5225-5239页中报道了使用2-CTC-PS树脂成功合成了海绵抗癌活性环状六肽；Chen L等人在United States Patent Application 2008年39卷530-560页中报道了使用2-CTC-PS树脂采用环肽耦合策略合成了MC-4受体拮抗肽；Kang M C等人在Nat.Rev.Drug Discov.2003年2卷587-593页，Schneider S E等人在J.Peptide Sci.2005年11卷744-753页中分别报道了使用2-CTC-PS树脂合成HIV融合抑制剂T20、T1249。

李佩华等人在化学世界2007年48卷469-470页中报道了使用2-CTC-PS树脂合成了C-末端N烷基化肽酰胺；孙立枢等人在中国生物工程杂志2007年27卷80-84页中报道了使用2-CTC-PS树脂获得更高的丙肝疫苗多肽合成效率；徐婉如等人在现代生物医学进展2008年8卷1673-1676页中报道了使用2-CTC-PS树脂较Wang树脂获得更高的机体保护肽合成效率。中国专利(公开号CN1520827)公开了一种制备没有氯三苯甲基氯接头-树脂的生物活性物质或治疗剂的方法，该发明特别用于产生T-20和T-1249治疗剂。此外2-CTC树脂还可用于羧酸、醇和硫醇的固相合成，其广泛的用途和优良的性能决定了2-CTC树脂不再只是实验室常用的合成载体，而将逐渐成为大批量使用的生产用载体树脂。

目前在聚苯乙烯载体基础上制备2-CTC树脂的制备方法步骤较复杂且均须使用有机金属试剂，Orosz G等人在Tetrahedron Letters 1998年39卷3241-3242页中报道了先由聚苯乙烯树脂和苯甲酰氯通过Friedel-Crafts酰化反应得到苯甲酮衍生聚合物，再通过有机锂试剂将苯甲酮衍生聚合物转化为三苯甲基氯聚合物；Choi MKW等人在Tetrahedron 2004年60卷3903-3907页中报道了通过三苯甲基化单体聚合制备2-CTC树脂的制备方法，该方法需要使用格氏试剂。因此有机金属试剂的反应操作条件、试剂成本及废料的处理都可能会成为2-CTC树脂规模化生产中较难解决的问题。而目前国内尚无2-CTC树脂制备方法的专利及文献报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的2-氯三苯甲基氯树脂的制备方法。

本发明的目的在于提供一种新的2-氯三苯甲基氯树脂的制备方法，该制备方法步骤简单易于操作，且制备过程中无需使用有机金属试剂，更有利于2-氯三苯甲基氯树脂的大规模生产。

本发明提供的一种2-氯三苯甲基氯树脂的新制备方法，包括以下步骤：

(a)将1-氯-2-二氯苯甲基苯(DCPB)与低交联的聚苯乙烯树脂反应在有机溶剂环境中，一定温度下经催化剂催化，进行化学偶联得到2-氯三苯甲基醇(2-CTA)结构，反应终止后经过洗涤和干燥获得2-CTA树脂；

(b)将步骤a中得到的2-CTA树脂置于有机溶剂环境中，一定温度下与亚硫酰氯进行氯化反应得到PS树脂上的2-CTC结构，经过洗涤和干燥即得到所述的2-CTC树脂。

本发明方法的制备步骤简便，操作易行，无需使用有机金属试剂，对反应设备无特殊要求。制备得到的2-CTC树脂该2-氯三苯甲基氯树脂具有更优良的溶胀性质及氨基酸上载率，更有利于提高多肽固相合成的产物收率和纯度。