[发明专利]除去酞丁安原料中二氧六环的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种简单除去酞丁安原料中二氧六环的方法。

背景技术

酞丁安(3-邻苯二甲酰亚胺-2-氧代丁醛-1，2-双缩氨基硫脲)系中国医学科学院药物研究所设计合成的一种缩氨基硫脲类化合物。临床试验表明酞丁安对各型沙眼病毒均有显著的疗效，对单纯疱疹及带状疱疹病毒的皮肤病与人乳头瘤病毒引起的病毒性性传播疾病-尖锐湿疣(生殖系统疣)均有良好的疗效。酞丁安已于1984年10月作为我国创制的第一个抗病毒化疗药物通过了临床鉴定。

目前药典收载的以及用于制备剂型的酞丁安原料均为酞丁安与二氧六环的包合物，其中二氧六环的含量高达14～20％。二氧六环可通过吸入、食入或经皮肤吸收，具有有麻醉和刺激作用，在体内有蓄积作用。接触大量二氧六环蒸气可引起眼和上呼吸道刺激，并伴有头晕、头痛、嗜睡、恶心、呕吐等；可致肝、皮肤损害，严重者可发生尿毒症。急性毒性试验表明：LD505170mg/kg(大鼠经口)；7600mg/kg(兔经皮)；LC5046000mg/m³，2小时(大鼠吸入)；人吸入5500ppm/分，最小中毒浓度：人经口500mg/kg，致死。致癌性试验表明：小鼠经皮最小中剂量1440mg/kg(60周，间断)致肿瘤阳性；小鼠经口最小中毒剂量416g/kg(50周)致肿瘤阳性。IARC将二氧六环列为对实验动物有足够证据的化学致癌物。

发明内容

发明要解决的技术问题是将酞丁安原料中的二氧六环除去。

为解决本发明的技术问题，本发明采用如下的技术方案。

本发明采用重结晶和溶剂回流的方法将酞丁安原料中的二氧六环除去，得到酞丁安纯品，经核磁共振和气相色谱检测不含二氧六环。

其中所用溶剂的体积是原料的质量的5～1000倍，溶剂回流法中回流的时间是0.5～8小时。

本发明提供了一种除去酞丁安原料中二氧六环的方法。

将酞丁安原料加入惰性溶剂，加热使溶解，放置使结晶；过滤，所得结晶和滤液回收溶剂所得残渣为不含二氧六环的酞丁安。

通过2005版药典二部650页，酞丁安原料中二氧六环的气相色谱检测方法检测所得结晶和残渣为不含二氧六环的酞丁安。

优选的惰性溶剂为乙醇、四氢呋喃、丙酮、四氢呋喃，或混合溶剂。

优选的加热温度是溶剂回流的温度。

惰性溶剂的量可以根据惰性溶剂针对酞丁安的溶解性适当调整。

上述操作优选在避光条件下进行。

本发明还提供了另外一种除去酞丁安原料中二氧六环的方法。

(一)先将酞丁安粗品用乙醇-二氧六环混合溶剂重结晶；

(二)所得结晶，加入惰性有机溶剂加热回流，回流液放冷后过滤，滤得的不溶物与滤液回收溶剂后所得残渣为不含二氧六环的酞丁安。

上述操作优选在避光条件下进行。

通过2005版药典二部650页，酞丁安原料中二氧六环的气相色谱检测方法检测所得结晶和残渣为不含二氧六环的酞丁安。

乙醇-二氧六环混合溶剂中乙醇-二氧六环的体积比是2∶1-1∶2；优选是1.5∶1-1∶1.5，更优选是1∶1。

乙醇-二氧六环混合溶剂的用量是酞丁安的10-20倍(混合溶剂体积/酞丁安质量，毫升/克)；优选14-18倍，更优选16倍。

所述的惰性溶剂选自乙醇、无水乙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、乙醚、甲醇、异丙醇、四氢呋喃中至少一种。

惰性溶剂的用量是酞丁安的8-30倍(惰性溶剂体积/酞丁安质量，毫升/克)，10-25倍，更优选是15-20倍。

回流的时间为1-8小时；优选为1.5-6小时，更优选为2-4小时。

本发明的有益技术效果为：

经影响因素实验结果表明，不含二氧六环的酞丁安纯品与酞丁安-二氧六环包合物在相关物质及稳定性上无明显差别。

本发明工艺简单易行，成本较低，溶剂回收后可反复使用，适用于工业生产，得到的原料可直接用于软膏、搽剂以及滴眼剂的配制。

具体实施方式

实施例1、采用乙醇重结晶

取酞丁安原料1g，加入乙醇800ml，加热使溶解，放置使结晶。所得结晶过滤干燥后经检测不含二氧六环，滤液回收溶剂干燥后所得残渣经检测也不含二氧六环。

实施例2、采用无水乙醇重结晶

取酞丁安原料1g，加入无水乙醇800ml，加热使溶解，放置使结晶。所得结晶过滤干燥后经检测不含二氧六环，滤液回收溶剂干燥后所得残渣经检测也不含二氧六环。

实施例3、采用四氢呋喃重结晶