[发明专利]氟-18标记哒嗪酮类化合物及制备方法和应用

说明书

所属技术领域

本发明涉及到氟-18标记的放射性药物化学和临床核医学技术领域，特别是涉及到一类氟-18标记哒嗪酮类化合物及制备方法和应用。

背景技术

冠心病是威胁人类健康最严重的疾病之一。在我国，冠心病的发病率以及死亡率均呈上升趋势。2007年，卫生部公布的资料显示：我国每年死于心血管疾病的约300万人，已成为我国城乡人群的第一位死亡原因，占我国居民死亡原因的近40％。

心肌灌注显像用于心脏病无创检查始于上世纪70年代，其巨大的诊断价值已在世界范围内被广泛接受，成为目前冠心病诊断、疗效评价以及预后判断的最重要的影像学方法之一。心肌灌注单光子发射计算机断层(SPECT)显像技术是当前临床上用于冠心病检测的无创性灌注显像的主要方法。但是，与SPECT相比，正电子发射断层(PET)显像有更高的空间和时间分辨率，可以有效降低组织衰减，利用标准的组织衰减校正方法可以做到冠状血流的绝对定量。另外，正电子核素的短半衰期可有效减少靶组织周围的辐射剂量，短半衰期也能缩短静息和运动显像间隔。常用的心肌灌注PET显像剂包括：¹⁵O-H₂O，¹³N-NH₃和⁸²Rb等。但上述显像剂半衰期均较短，临床应用还受到很大的限制。而¹⁸F相对于其他正电子核素，半衰期较长(t_1/2＝109.8min)；具有较低的正电子能量(512keV)，对正常组织的辐射损伤较小；其范德华半径(1.35)与氢(1.2)相似，不会影响标记化合物的生物活性，因此，研制新型的氟-18标记的心肌灌注显像剂具有重要的现实意义。

心肌组织中，线粒体的重量约占30％。在绝大多数的哺乳动物组织中，80％～90％的ATP产生于线粒体内的氧化磷酸化过程。该过程由位于线粒体内膜中的呼吸链(电子传递链)完成。研究表明：线粒体呼吸链由四种线粒体复合体(MC-I、II、III、IV)组成，其中MC-I(NADH-泛醌氧化还原酶)是该链的开端。MC-I是一种有40多个不同亚单位的膜结合蛋白，是电子的进入位点。最近报道的几种PET心肌灌注显像剂均为MC-I抑制剂类似物，如¹⁸F-FDHR，¹⁸F-4-(1，3-二氮杂萘衍生物)，BMS-747158-02等。哒螨灵是MC-I的抑制剂之一，如何对哒螨灵进行结构修饰，将其转化为可用于氟-18标记的哒嗪酮类标记前体，并制备氟-18标记的哒嗪酮类心肌灌注显像剂是本技术领域需要解决的课题。

发明内容

本发明的目的是提供一类放射化学纯度高、生物性能好、初始摄取值高、制备简单及使用成本低，应用在心肌灌注正电子发射型计算机断层显像领域的氟-18标记的新哒嗪酮类([¹⁸F]FPnOP)化合物。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：一类氟-18标记的哒嗪酮类化合物，其分子式为[¹⁸F]FPnOP，其结构通式如下：

其中，n＝1、2、3。

氟-18标记的哒嗪酮类化合物的制备方法如下：

(1)配体OTs-PnOP的合成：

a.冰浴下，将适量MnO₂和糠醛分批加至适量浓盐酸中，20～100℃反应1～2h，冷却过夜，抽滤，重结晶得到糠氯酸(DCA)。

b.冰浴下，将适量糠氯酸、Na₂CO₃和叔丁基肼盐酸盐加至适量水中，搅拌1～3h，抽滤。将沉淀加至适量苯和冰醋酸中，10～60℃反应3～6h，得到4，5-二氯哒嗪酮(DCP)。

c.将适量4-羟基苯甲酸甲酯、K₂CO₃、KI和PEGn(n＝1～3)悬浮于适量环己酮中，回流12-24h，得到MB-PEGn(n＝1～3)。PEGn：当n＝1时为2-氯乙醇；当n＝2时为2-2[-氯乙氧基]乙醇；当n＝3时为2-2[-2[-氯乙氧基]乙氧基]乙醇。

d.将适量MB-PEGn(n＝1～3)、咪唑、二甲基叔丁基氯硅烷加至适量DMF中，50～100℃反应1～5h，得到MSB-PEGn(n＝1～3)。

e.冰浴下，将适量MSB-PEGn(n＝1～3)、氢化锂铝加至适量无水乙醚中，0～50℃搅拌2～3h，得到SPE-PEGn(n＝1～3)。