[发明专利]1,3-二氧六环类化合物及其合成方法和在医学中应用

说明书

技术领域

本发明涉及六环类化合物，尤其涉及具有抗血栓活性的1，3-二氧六环类化合物，本发明还涉及该1，3-二氧六环类化合物的合成方法以及它们作为抗血栓剂的应用，属于生物医药领域。

背景技术

目前心脑血管疾病的发病率和死亡率日渐上升。造成心脑血管疾病的主要原因是血管内形成血栓。血栓形成的过程中血小板起着非常关键的作用。抑制血小板聚集，进而抑制血栓形成已成为预防各种心血管疾病的重要环节。所以对抗血小板聚集药物的研究也日益受到关注。

血栓素(TXA₂)是花生四烯酸的代谢产物，是一种强的血小板聚集剂，许多心血管疾病与TXA₂的过量产生有关，因此血栓素合成酶抑制剂和血栓素受体拮抗剂是目前研究的热点，尤其是基于1，3-二氧六环母核的研究。而据报道四氢异喹啉有良好的抗血小板聚集活性，发明人意识到将四氢异喹啉与1，3-二氧六环结合，用20种内源性氨基酸对四氢异喹啉N端修饰，可得到好的抗血栓药物，因此发明人提出本发明。

发明内容

本发明目的之一是将四氢异喹啉与1，3-二氧六环结合，用20种内源性氨基酸对四氢异喹啉N端进行修饰，得到一类具有优秀抗血栓活性的1，3-二氧六环类化合物；

本发明目的之二是提供一种合成上述1，3-二氧六环类化合物的方法；

本发明目的之三是提供上述，3-二氧六环类化合物在医学中的一种用途。

本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的：

具有抗血栓活性的1，3-二氧六环类化合物，其结构式为通式I所示：

通式I

其中，AA选自氢、Val、Leu、Ile、Gly、Ala、Trp、Thr、Met、Asp、Pro、Phe、Lys或Tyr。

本发明的另外一个目的是提供一种制备上述具有抗血栓活性的1，3-二氧六环类化合物的方法，该方法包括以下步骤：

(1)制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-丝氨酸二醇；(2)制备1，2，3，4-四氢异喹啉酰丝氨酸二醇；(3)将1，2，3，4-四氢异喹啉酰丝氨酸二醇和对硝基苯甲醛缩合，生成5-[1，2，3，4，-四氢异喹啉-3-甲酰基]-2-对硝基苯基-1，3-二氧六环；(4)将5-[1，2，3，4，-四氢异喹啉-3-甲酰基]-2-对硝基苯基-1，3-二氧六环和Fmoc-AA缩合制备生成5-[Fmoc-AA-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-2-对硝基苯基-1，3-二氧六环；(5)把5-(Fmoc-AA-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基)-2-对硝基苯基-1，3-二氧六环碱解，即得；其中，AA选自氢、Val、Leu、Ile、Gly、Ala、Trp、Thr、Met、Asp、Pro、Phe、Lys或Tyr。

其中，所述的N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-丝氨酸二醇可参照以下方法制备得到：

(1)在SOCl₂和甲醇存在下将L-丝氨酸转变为L-丝氨酸甲酯；(2)在浓HCl和水存在下将L-苯丙氨酸转变为1，2，3，4-四氢异喹啉羧酸；(3)在(Boc)₂O和NaOH存在下将1，2，3，4-四氢异喹啉羧酸转变为N-叔丁氧羰基四氢异喹啉；(4)在DCC、HOBt存在下L-丝氨酸甲酯和N-叔丁氧羰基四氢异喹啉缩合生成N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-丝氨酸甲酯。

所述的1，2，3，4-四氢异喹啉酰丝氨酸二醇可参考以下方法制备得到：

(1)在NaBH₄和THF存在下将N-叔丁氧羰基氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉酰丝氨酸甲酯还原，生成N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-L-丝氨酸二醇；(2)在氯化氢-THF存在下将N-叔丁氧羰基氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉酰丝二醇酸解，生成1，2，3，4-四氢异喹啉酰丝氨酸二醇。

大鼠抗血栓模型上评价本发明的化合物的抗血栓活性，试验结果表明，本发明化合具有优秀的抗血栓活性，可作为抗血栓剂应用。