[发明专利](3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸三肽缀合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.具有抗血栓活性的(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸三肽缀合物，其结构式为通式I所示：

其中，AA₁选自Gly、Asp或Gln；AA₂选自Gly、Asp或Gln。

2.权利要求1所述的(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸三肽缀合物的中间体，其结构为通式II所示：

其中，AA₁选自Gly、Asp或Gln；AA₂选自Gly、Asp或Gln。

3.一种制备权利要求1所述的(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸三肽缀合物的方法，包括以下步骤：

(1)将N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-AA₁与AA₂-Arg(NO₂)-OBzl偶联制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-AA₁-AA₂-Arg(NO₂)-OBzl；其中AA₁选自Gly、Asp或Gln；AA₂选自Gly、Asp或Gln；

(2)将N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-AA₁-AA₂-Arg(NO₂)-OBzl脱去保护基，即得。

4.按照权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤(2)中在三氟醋酸和三氟甲磺酸存在下，将N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-AA₁-AA₂-Arg(NO₂)-OBzl脱去保护基；其中，三氟醋酸和三氟甲磺酸的体积比为4∶1。

5.按照权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-AA1按照以下方法制备得到：(1)制备(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；(2)在(Boc)₂O存在下将(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸转化为(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；(3)在二环己基羰二亚胺(DCC)和N-甲基吗啉存在下将(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸与L-AA₁-OMe偶联，制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-AA₁-OMe；(4)将N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-AA₁-OMe水解制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-AA₁；其中AA₁选自Gly、Asp或Gln。

6.按照权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的AA₂-Arg(NO₂)-Obzl按照以下方法制备得到：

(1)在二环己基羰二亚胺(DCC)和N-甲基吗啉存在下将Boc-AA₂与NH₂-Arg(NO₂)-OBzl偶联制备Boc-AA₂-Arg(NO₂)-OBzl；(2)将Boc-AA₂-Arg(NO₂)-OBzl脱Boc制备得到NH₂-AA₂-Arg(NO2)-OBzl；其中，AA₂选自Gly、Asp或Gln。

7.一种药物组合物，其特征在于：由治疗或预防上有效量的权利要求1所述的(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸三肽缀合物和药学上可接受的载体或辅料所组成。

8.权利要求1所述的(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸三肽缀合物在制备抗血栓药物中的用途。