[发明专利](3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸三肽缀合物及其制备方法和应用

说明书

发明领域

本发明涉及一类具有抗血栓活性的缀合物，尤其涉及由(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸与三肽偶联而得的缀合物，本发明还涉及该缀合物的制备方法以及该缀合物作为抗血栓剂的应用，属于生物医药领域。

背景技术

血管栓塞性疾病对心脑血管疾病的高死亡率负最重要的责任。血栓形成是血管栓塞性疾病发病的最重要的病因。寻找抗血栓药物是新药研究的热点之一。发明人注意到，1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-S-羧酸是中药薤白中的一种成分，具有抗血小板聚集活性(姚新生等，中国药物化学杂志，1995，5，134)。发明人认为，(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸结构简化的合理步骤应当是去除吡咯环，简化得到的(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸也具有抗血栓活性。但是(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸在极性溶剂和非极性溶剂中溶解度都不好，生物利用度低，有待克服。

发明内容

针对(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸虽然具有抗血栓活性，但是存在水溶度小、生物利用度低等缺陷，本发明将(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的结构进行修饰，在保证其抗血栓活性的前提下，改善(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的吸收，提高(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的生物利用度。

本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：

具有抗血栓活性的(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸三肽缀合物，其结构式为通式I所示：

其中，AA1选自Gly、Asp或Gln；AA2选自Gly、Asp或Gln。

本发明还提供了通式I化合物的中间体，该中间体的结构为通式II所示：

其中，AA1选自Gly、Asp或Gln；AA2选自Gly、Asp或Gln。

本发明还提供了一种制备上述通式I缀合物的方法，包括以下步骤：

(1)在DCC和NMM存在下，将N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-AA₁与AA₂-Arg(NO₂)-OBzl偶联制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-AA₁-AA₂-Arg(NO₂)-OBzl；其中AA₁选自Gly、Asp或Gln；AA₂选自Gly、Asp或Gln；

(2)将N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-AA₁-AA₂-Arg(NO₂)-OBzl脱去保护基，即得。

优选的，步骤(2)中在三氟醋酸和三氟甲磺酸存在下，将N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-AA₁-AA₂-Arg(NO₂)-OBzl脱去保护基；其中，三氟醋酸和三氟甲磺酸的体积比为4∶1.

其中，所述的N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-AA₁参照以下方法制备得到：(1)制备(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；(2)在(Boc)₂O存在下将(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸转化为(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；(3)在二环己基羰二亚胺(DCC)和N-甲基吗啉存在下将(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸与L-AA₁-OMe偶联，制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-AA₁-OMe；(4)将N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-AA₁-OMe水解制备N-[(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-AA₁；其中AA₁选自Gly、Asp或Gln。

所述的AA₂-Arg(NO₂)-Obzl可参考以下方法制备得到：