[发明专利]多肽-硝酮衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及多肽-硝酮衍生物及其制备方法。

背景技术

活性氧自由基是人类有氧代谢的正常产物之一。通常自由基在人体内的产生和清除处于动态平衡。过量自由基的产生将会造成细胞损伤。大量实验证明这种损伤过程与一系列疾病有密切的联系，包括动脉粥样硬化、风湿性关节炎和一些神经疾病，如，Alzheimer’s、帕金森、中风等(Grtteridge，J.M.Free Radicals in Biology and Medicine；Clarendon；Oxford，U.K.，1989).因此能够有效地清除活性自由基的化合物将可能成为治疗以上疾病的药物。

硝酮化合物长期以来作为一类自旋捕捉剂受到关注。它们能够与活泼的自由基进行加成反应生成更加稳定的自由基加合物，因此它们将可能终止或减轻机体中自由基介导的损伤过程。早在1990年，两个不同的研究小组(Oliver et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1990，87，5144和Floyd RA，FASEB J.1990，4，2587)几乎同时报道了硝酮化合物PBN在缺血再灌注模型中具有保护效果。此后，大量的文献报道了在自由基介导的中枢神经系统损伤中硝酮化合物起到了积极的保护作用(Phillis JW，etal.，Free Radic.Res.Commun.1991，15，177-186.Floyd，R.A.；Carney，J.M.In：Marangos，P.J.，Lal，H.(Eds.)，Emerging Strategies inNeuroprotection.Boston/Basel/Berlin：Birkhauser；1992；pp.252-272.)。此外，硝酮是有效的抗癌药物以及对声致听力丧失起到保护作用(Floyd RA，et al.，Free Radic.Biol.Med.2008，45，1361-1374).因此开发全新的硝酮化合物对于治疗自由基协调的疾病将具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有抗氧化作用的多肽-硝酮衍生物及其制备方法。

本发明所提供的多肽-硝酮衍生物的化学结构如通式(1)中所示：

式(1)

式中，R₁选自巯基；R₂选自C_nH_2n+1、C(CH₃)₂P(O)(O C_nH_2n+1)₂或C(CH₃)₂CO(OC_nH_2n+1)2中的一种，其中，n＝1-8。

其中，所述的巯基优选半胱氨酸残基、谷胱甘肽的半胱氨酸残基或牛血清白蛋白的半胱氨酸残基中的一种

本发明通过将卤代乙酰胺硝酮化合物与多肽在混和溶剂中偶联，水解，分离，制得多肽-硝酮衍生物，具体步骤如下：

将卤代乙酰胺硝酮化合物与多肽按摩尔比0.8～1∶1加入混和溶剂中，并加入占多肽质量0％或1～5％的碘化钠(其中，当原料卤代乙酰胺硝酮化合物选用氯代乙酰胺硝酮化合物时，碘化钠的加入量为多肽质量的1～5％；当原料选用溴代乙酰胺硝酮化合物或碘代乙酰胺硝酮化合物时碘化钠的加入量为多肽质量的0％)，加入多肽摩尔质量0陪或1-5倍的碱(其中，当原料卤代乙酰胺硝酮化合物选用氯代乙酰胺硝酮化合物时，碱的加入量为多肽摩尔质量的1～5倍；当原料选用溴代乙酰胺硝酮化合物或碘代乙酰胺硝酮化合物时碘化钠的加入量为多肽摩尔质量的0倍)，而后在氮气保护下，室温避光搅拌反应12-36小时后，将反应液调节至pH＝5-8(其中，当原料卤代乙酰胺硝酮化合物选用氯代乙酰胺硝酮化合物时，需要将反应液的pH调节至5-7；当原料选用溴代乙酰胺硝酮化合物或碘代乙酰胺硝酮化合物时，无需调节反应液的pH，反应液的pH呈6-8)，真空浓缩，提纯，得到多肽-硝酮衍生物。

其中，所述的卤代乙酰胺硝酮化合物的化学结构如式(2)中所示：

式(2)