[发明专利]中国人群连锁分析SNP标记集合及其使用方法与应用

说明书

技术领域：

本发明涉及含有3000和6001中、高密度两套连锁分析用的SNP标记集合，属于遗传学和基因组学中的连锁分析领域。此两套标记位点集合完全基于中国人的遗传背景，具有高多态性，全基因组均匀覆盖，高基因分型检测性等多个特点。适用于中国人群特别是汉族人群的全基因组连锁分析，可以达到高效定位所检测家系遗传病的致病基因的目的。

背景技术：

在复杂疾病的基因定位研究中，常常需要对研究样品进行全基因组扫描以确定目标基因在染色体上的位置。目前主要有两个手段，基于病例对照样本的关联分析和基于家系样品的连锁分析[1]。连锁分析使用含有患者和健康成员的家系样本，利用具有多态性的遗传标记进行所有样本的分型(Genotyping)，以鉴定经多代传递仍完整遗传标记的单体(倍)型为基础，通过数学手段计算遗传标记在家系中是否与疾病产生共分离(连锁分析)，从而确定致病基因或所在区域与参考位点(遗传标记)的关系，达到定位疾病相关基因或区域的目的。关联研究和连锁分析的原理与假说基本类似，均以相邻近的DNA变异共分离为基础。连锁分析检测在一个家系中等位基因与疾病的传递是否相关。而关联分析研究在一个群体中疾病和等位基因的相关性的存在与否。

以往的连锁或关联分析都是以微卫星即短片段重复序列作为遗传多态标记。基因组学研究使SNP(Single Nucleotide Polymorphism)即单核苷酸多态位点成为广泛应用的分子遗传标记。SNP指在单条染色体或DNA序列的同一位置上所具有的不同核苷酸形式，是形成个体差异的主要原因，也是基因组上最常见的遗传变异形式。特别是针对常见SNP基因分型的人类基因组国际HapMap计划(International Haplotype Map Project)的完成，使采用SNP标记全基因组高通量扫描已经成为新的趋势。HapMap使用的样本来自亚欧非三大人群的270个人类个体，其中亚洲，欧洲和非洲各90人。HapMap项目针对全基因组300多万个常见SNPs进行了基因分型，获得了这270个个体的全基因组SNP多态信息，为研究人类的进化和基因组变异提供了丰富的遗传资源，所产出的全部数据免费公布于HapMap官方网站http://www.hapmap.org。在HapMap计划的促进下，关联研究定位疾病基因的方法在近年得到迅速发展，并因为多基因疾病研究的复杂性而具有规模越来越大的趋势。同时在发达国家中，相对人口少，人员流动大而亲情联系少，使得家系资料难以收集，所以和关联分析相比，基于家系样本的连锁研究只能占很小比例。虽然具有以上优势，但关联分析通常需要根据严格指标采集大规模研究样品和分型大量的全基因组标记位点，费用较高。因为存在群体样本的遗传背景分层[2]等因素，容易造成假阳性的结果，而且关联分析对低频率，低外显率，低相对风险的等位基因以及异质性较高的致病基因的定位准确度不够。

和关联分析相比，连锁分析的定位结果具有较高的准确度。由于家系样本的重组较少，使用少量遗传标记全基因组扫描分析即可定位致病基因所在区域，在成本上具有很大优势。同时，在研究的可行性和样本资源上，相对不发达国家(如我国，亚洲各国以及中东一些国家)和发达国家相比面临不同的情况。一是大规模关联研究耗费过高，经济上的负担较重，因此大样本量的研究无法广泛开展；二是不发达国家具有大家庭传统和相对隔离区域，拥有多代家系的丰富遗传资源，使得连锁分析在这些国家和地区仍保持重要地位。另外，伴随着新分型技术的出现和HapMap项目的成果，近年来连锁分析方法自身也有了很大的改变和进步。