[发明专利]硫酸氢氯吡格雷有关物质B的合成新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷有关物质B合成方法。其具体结构如下：

背景技术

已有合成方法通常为采取3-噻吩乙醇为原料，与邻氯苯甘氨酸甲酯经磺化，取代， 合环，酸化反应(US225320)，得到目标产物。反应路线如下：

此路线起始原料为3-噻吩乙醇，最后经柱色谱分离得到有关物质。由于原料售价 较高，市场售价每5g约500元至700元，并且此路线较长，总收率较低约10％，所需 成本较高。

另一条路线为

此路线起始原料中四氢噻吩并吡啶合成工艺仍需采用3-噻吩乙醇，且另一起始原 料α-卤代苯乙酸甲酯价格也较高，虽然相对上一条路线，路线较短，收率有所提高， 但原料成本依然较高。(US4529596,US5132435)

发明内容

本发明目的是寻找一条可行的合成硫酸氢氯吡格雷有关物质B的方法。

本发明通过如下反应实施：采用二烯酮与邻氯苯甘氨酸甲酯经合环反应得得四氢 吡啶酮，在经Gewald反应制得2-氨基噻吩并吡啶衍生物，在通过重氮化及酸水解制 得目标产物。

反应路线如下：

本发明包括下列步骤：

1、二乙烯酮与邻氯苯甘氨酸甲酯经环和反应生成2-(2-氯苯基)-2-(4-四氢吡啶 酮-1-基)乙酸甲酯。更具体地说，在0～80℃下，反应20～40h，生成目标产物。反 应溶剂可选择DMF，DMSO，THF，二氧六环，吡咯烷酮等，结晶溶剂可选择乙醇， 甲醇等。

2、2-(2-氯苯基)-2-(4-四氢吡啶酮-1-基)乙酸甲酯经Gewald反应制得2-氨基 噻吩并吡啶衍生物即2-(2-氨基-4,5二氢噻吩[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)-2-(2-氯苯基) 乙酸甲酯。更具体地说，是采用硫粉，氰乙酸乙酯，吗啡啉，在0～50℃下反应24～ 72h，生成目标产物。反应溶剂可选择乙醇，甲醇等。

3、2-(2-氨基-4,5二氢噻吩[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯经 重氮化反应及酸水解得目标终产物。更具体地说，采用亚硝酸钠，盐酸，在-5℃～0℃ 下，反应生成重氮盐，然后采用次磷酸作还原剂，室温还原得目标产物2-(2-氯苯 基)-2-(4,5-二氢噻吩[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)乙酸甲酯。

本发明的优点及积极效果：

本发明提供的是一条可行的合成硫酸氢氯吡格雷有关物质B的方法，该合成路线 采用二烯酮与邻氯苯甘氨酸甲酯为起始原料，通过合成噻吩环以达到合成终产物目地。 与现有技术相比，本路线原料便宜，且提高了总收率至38％，极大地降低了成本，利 于工业化生产。

具体实施方式

下面各实施例进一步说明本发明，但不作任何限制。

实施例1：2-(2-氯苯基)-2-(4-四氢吡啶酮-1-基)乙酸甲酯(Ⅲ)的合成。

将8.21g(0.1mol)Ⅰ和20g(0.1mol)Ⅱ加入DMF(如前述其他溶剂)200ml中搅拌溶 解，保持一定温度。后将反应液缓慢倾入冰水中，有油状物产生搅拌使之固化，过滤， 乙醇重结晶得白色固体粉末。过滤，干燥得22.6gⅢ,收率80％,熔点152-154℃。1H NMR 谱图数据(化学位移δ)：2.64(t，4H，N-CH₂)，2.55(t，4H，CH₂-CO)，3.68(s，3H，CH₃)， 4.74(s，1H，N-CH)，7.37，7.43，7.44，7.51(m，4H，Ph-H)。

实施例2：2-(2-氨基-4，5二氢噻吩[2，3-c]吡啶-6(7H)-基)-2-(2-氯苯基) 乙酸甲酯(Ⅳ)的合成。