[发明专利]一种抗肿瘤化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤化合物的制备方法，具体涉及一种疗效更好、 副作用更小的抗肿瘤化合物的制备方法。

背景技术

白血病是一种常见的肿瘤疾病，其发病率约为每10万人中3～4人， 居于各种肿瘤疾病发病率的第六位。中国的白血病发病率与其它亚洲国家 相近，但高于欧美国家，其中以慢性粒细胞性白血病(Chronic Myeloid Leukaemia，CML，又称为慢性髓细胞性白血病)多见。慢性粒细胞性白血 病是一种与染色体9和22相互易位所产生的费城染色体相关的造血干细 胞紊乱。这种染色体易位导致嵌合蛋白产物Bcr-Abl产生，它是ABL酪 氨酸激酶的一种组合性(contitutively)活性形式。慢性粒细胞性白血病是 一种渐进式疾病，它的发展经历了慢性期(chronic)，渐快阶段期 (accelerated)和危机期(blast crisis)，其中危机期是最成熟的阶段。慢性 粒细胞性白血病具有很高的难治性。三分之二病人的危机期的表现型为骨 髓细胞性的，而余下三分之一病人的危机期的表现型为淋巴细胞性的。

口服ABL激酶抑制剂Imatinib和注射免疫调节剂干扰素都能在慢性 粒细胞白血病病人中产生持久性的响应。Imatinib在治疗慢性期慢性粒细 胞性白血病中是最有效的，其完整的血液响应率(CHR)为95％，完整的 细胞遗传学响应率为39％。虽然Imatinib在治疗慢性期慢性粒细胞性白血 病时非常有效，但是已经出现了对Imatinib的耐药性，例如危机阶段2年 期的耐药性发生率为80％。

美国食品药品管理局(FDA)在2006年6月经快速程序批准了美国 百时美施贵宝公司开发的抗肿瘤新药Dasatinib(商品名为Sprycel，化学 名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基 氨基)噻唑-5-甲酰胺。Dasatinib是用于治疗慢性粒细胞性白血病(CML) 和ph染色体阳性急性淋巴细胞性白血病的口服药物。它可以治疗包括 Imatinib(商品名为Gleevec)耐药或不能耐受的慢性粒细胞性白血病所有 病期(慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期)的成人患者。 Dasatinib属多靶向酪氨酸激酶抑制剂，其最常见的严重副反应是发热、胸 膜积液(在84位受治疗者中有15位出现体液潴留、胃肠道症状和出血事 件)、发热性中性白细胞减少、胃肠道出血、肺炎、血小板减少、呼吸困 难、贫血、腹泻和心脏衰竭等(FDA，Oncology Drug Advisory Committee， Briefing Document，Dasatinib，NDA 21-986.June 02，2006)。Dasatinib的生 物利用度低(在临床前的动物实验中，小鼠为14％，狗为34％，猴子为 15％)，蛋白结合率为95％，半衰期1.3～5小时(Louis J.Lombardo，Journal of Medicinal Chemistry.2004，47，6658-6661)。相比而言，作为治疗慢性粒 细胞性白血病的一线首选药物Imatinib的生物利用度为98％，蛋白结合率 为95％，半衰期为18小时(Clinical Pharmacokinetics，2005；44(9)：879-894， New Engliand Journal of Medicine，2001；344，1031-1037)。Dasatinib的生物 利用度过低是导致其对患者个体治疗差异大，副反应高于Imatinib的一个 重要原因，同时低生物利用度也限制了它在抗肿瘤疾病中更广泛的应用， 仅能作为二线药物使用。因此开发疗效更好、副作用更小的抗肿瘤，例如 抗白血病的药物是非常有必要的。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种疗效更好、副作用更小的抗肿瘤化合 物的制备方法。

用于实现本发明上述目的的技术方案如下：

一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，

其中，R¹选自H，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的 芳基，任选取代的芳烷基和任选取代的杂环基，

该方法包括以下步骤：

a)式(II)所示化合物与式(III)所示化合物在碱性条件下进行缩合 反应，生成式(IV)所示化合物：