[发明专利]一种超细比卡鲁胺口服片剂及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种超细比卡鲁胺口服片剂及其制备方法。

背景技术：

前列腺癌(prostate carcinoma，PCA)是男性生殖系常见的恶性肿瘤，也是全球男性中发病率继肺癌之后第2位的恶性肿瘤，发病率在全球范围内均呈上升趋势。内分泌治疗是前列腺癌的主要治疗方式之一，已应用于各期前列腺癌。

比卡鲁胺的药理为：单纯的雄激素受体(AR)拮抗剂，福尔(Furr)内分泌试验得出比卡鲁胺对小鼠雄激素受体的亲和力比氟他胺的体内活性代谢产物强4倍，能竞争性抑制雄激素。本品具有外周选择性，具有单纯的抗雄激素作用，无雄激素、雌激素、糖皮质激素或盐皮质激素等活性，几乎不影响血清黄体生成素和睾酮水平。不抑制甾体-5α-还原酶，后者不可逆的催化睾丸酮转化为生理活性更强的双氢睾丸酮。

比卡鲁胺(或必卡他胺)，通用名为bicalutamide，化学名为：(±)-N-[4氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，化学式如下所示：

1982年由英国ICI制药公司研制，1995年在爱尔兰、英国、美国以Casodex同时上市。它是一种强效、耐受性好的纯非甾体抗雄激素药物，作用特异性强，口服有效，给药方便，耐受性好，且有较长的半衰期，日服只需一次。具有高蛋白结合率，且代谢容易，其代谢物经由肾脏及胆汁以大约相等的比例排出。由于其独特的疗效，在国内外多用于晚期前列腺癌的联合治疗。

比卡鲁胺原料药为白色或粉色结晶体，熔点为192℃～194℃，几乎不溶于水(37℃时，比卡鲁胺在水中的溶解度为5mg/1000ml)，由于比卡鲁胺的水难溶性，造成该药品溶出度低、胃肠道吸收差，导致其口服给药的生物利用度低。

专利CN200610119570.8公开了一种湿法制备比卡鲁胺药片的方法及片剂的配方，该法提高了比卡鲁胺的溶出度。但这种方法存在以下三个缺点：首先，该法使用机械研磨的方法微粉化比卡鲁胺，机械研磨过程中药物损失严重，研磨介质与药物长时间接触还可能造成药物的污染。经其机械研磨比卡鲁胺粒径在25μm左右，且颗粒大小不均匀；其次，该方法使用的高速湿法制粒机搅拌药物及辅料，所用设备耗能高，而且制成湿的颗粒需要烘干，颗粒目数分布范围广，不均匀，一般需制粒两次才能符合要求。另外，该专利配制的配方比卡鲁胺药物质量含量不到30％，药物含量偏低。

PCT专利申请WO 2008/099160A1公开了一种比卡鲁胺片剂的配方，该配方使用了微晶纤维素作为主要辅料制备比卡鲁胺片剂，但是该片剂溶出速率较低，前30min之内的溶出度仅为80％，而且药物的含量也较低，仅为30％左右。

发明内容：

本发明的目的是提供一种超细比卡鲁胺口服片剂及其制备方法，该方法使用简单的反溶剂重结晶法，制备出300nm～500nm的比卡鲁胺小颗粒，大大提高了该药物的溶出度，并通过改良药物配方，提高了药物有效成分的含量。同时，制备方法简化了生产工艺过程、降低设备能耗。

本发明一种超细比卡鲁胺口服片剂，采用如下的方法制备：将比卡鲁胺的有机溶液与含有表面活性剂的水溶液混合，得到的悬浮液经搅拌、喷雾干燥，把得到的混合药物粉末与崩解剂、润湿剂均匀混合，过分子筛，压片制得片剂。该片剂中，比卡鲁胺的晶型为I晶型(比卡鲁胺有三种晶型，分别为：I晶型、II晶型和无定型。目前美国食品药品监督管理局批准的人体用药的比卡鲁胺为I晶型，该晶型的比卡鲁胺物理化学性质最稳定)，粒径为300nm～500nm，比卡鲁胺的质量含量为43％～51％。

本发明所述超细比卡鲁胺口服片剂的具体制备方法和步骤如下：

(1)配制比卡鲁胺有机溶液，使药物在溶液中的质量浓度为1％～60％。溶剂为二甲基亚砜、N-N二甲基乙酰胺、四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮；配制质量百分比浓度为0.01％～5％的表面活性剂的反溶剂(水)溶液，上述的表面活性剂为乳糖、阿拉伯树脂胶、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或它们的混合物。

(2)将比卡鲁胺有机溶液与含表面活性剂的水溶液以体积比为1∶5～1∶40的比例混合，得到比卡鲁胺的悬浮液，充分搅拌悬浮液，温度最好控制在2℃～50℃，搅拌桨速度为2000rpm～10000rpm，喷雾干燥悬浮液，喷干温度最好控制在120℃～180℃。

(3)在步骤(2)得到的药物复合粉体中加入崩解剂、润湿剂等药物辅料，将药物过不少于100目的分子筛并混合均匀，压片。

上述制备过程中比卡鲁胺原料药、表面活性剂、崩解剂、润湿剂的质量比为1∶0.8～1.5∶0.1～0.4∶0.05～0.4。