[发明专利]2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸新晶型K及其他晶型的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的一种晶型及其制备方法。

背景技术

2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸通用名为非布索坦(Febuxostat)，主要用于血尿酸过高相关疾病的治疗.

非布索坦有多种晶型，中国专利CN1275126公布了由日本帝人公司发明的涉及本化合物的A、B、C、D、G和无定形及其制备方法。其中，晶体A是相对稳定的晶型；晶体D为甲醇化物；晶体G为水合物。此篇专利采用甲醇/水或异丙醇/水的溶剂体系晶型结晶，并且可以根据不同的干燥方法晶型晶型转化。中国专利CN1970547公布了由重庆医药工业研究院发明的涉及本化合物的H、I、J的制备方法。这三种晶型的X-射线粉末衍射图的反射角2θ在约6.71，7.19，10.03，11.10，12.96，13.48，15.78，17.60和22.15处有特征吸收峰。此外，中国专利CN101139325公布了由上海医药工业研究院发明的涉及本化合物的I和II的制备方法。I和II型晶体的X-射线粉末衍射图具有可将其与其它晶型体区分开来的特征吸收。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的非布索坦的晶型，即晶型K。本发明的另一目的在于提供制备非布索坦晶型的方法。

非布索坦晶型K的特征：

其X射线粉末衍射图的反射角2θ为5.65±0.2，7.91±0.2，11.52±0.2，12.77±0.2，14.29±0.2，15.42±0.2，16.75±0.2，17.44±0.2，18.14±0.2，18.39±0.2，20.47±0.2，20.98±0.2，22.23±0.2，23.31±0.2，23.81±0.2，24.45±0.2，25.89±0.2，26.08±0.2，28.92±0.2，31.26±0.2，34.41±0.2(±0.2为2θ值可接受的误差范围)。其X-射线粉末衍射图谱见图1。

晶型K是将非布索坦与乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，或者乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂加热溶解后，重结晶得到。在乙酸乙酯和石油醚体系中，乙酸乙酯的用量为非布索坦的10～50倍，优选18倍；石油醚的用量为非布索坦的1～5倍，优选2倍；加热所需的温度约为20～80℃，优选65℃；干燥温度为60℃。在乙酸乙酯和正己烷体系中，乙酸乙酯的用量为非布索坦的10～50倍，优选20倍；正己烷的用量为非布索坦的1～5倍，优选1.5倍；加热所需的温度约为20～80℃，优选70℃；干燥温度为60℃。

本发明还通过不同的结晶方法得到了与中国专利CN101139325中晶型I以及中国专利CN1275126中晶型B、D相符的晶型。

附图说明

本申请中包括的附图是说明书的一个构成部分，附图与说明书和权利要求书一起用于说明本发明的实质内容，用于更好的理解本发明。

图1为非布索坦晶型K的X-ray粉末衍射图谱；

图2为非布索坦晶型I的X-ray粉末衍射图谱；

图3为非布索坦晶型B的X-ray粉末衍射图谱；

图4为非布索坦晶型D的X-ray粉末衍射图谱；

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。下列实施例所采用的分析仪器为下列型号：

X-ray：Cu岛津XRD-700/40Kv/30mA熔点仪：申光WRR熔点仪

实施例1

非布索坦晶型K的制备方法：

将非布索坦2.0g加入乙酸乙酯41ml和石油醚7ml的混合溶剂中回流溶解，然后静置冷至室温，4小时后，过滤。60℃，0.095MPa真空干燥2小时。得到晶型K样品1.4g。熔点209～210℃。

实施例2

非布索坦晶型K的制备方法：

将非布索坦2.0g加入乙酸乙酯44ml和正己烷4ml的混合溶剂中回流溶解，然后静置冷至室温，4小时后，过滤。60℃，0.095MPa真空干燥2小时。得到晶型K样品1.3g。熔点209～210℃。

实施例3

非布索坦晶型I的制备方法：

将非布索坦1.0g加入丁酮8ml和正己烷4ml的混合溶剂中回流溶解，然后静置冷至室温，2小时后，过滤。60℃，0.095MPa真空干燥2小时。得到晶型I样品0.72g。熔点208～209℃。