[发明专利]新型F-三唑环-聚乙二醇-2-硝基咪唑化合物及其制备方法

权利要求书

1.一种Ｆ-三唑环-聚乙二醇-2-硝基咪唑化合物的制备方法，所述的Ｆ-三唑环 -聚乙二醇-2-硝基咪唑化合物的结构式为：

其中，n=0,1,2,3；m=1,2,3；F为¹⁸F；

其制备步骤如下：

a.化合物PETA的合成

化合物PETA为：

其中，n＝0,1,2,3，

将乙二醇类化合物溶于50mL二氯甲烷中，所述乙二醇类化合物为乙二醇，二 缩乙二醇，三缩二乙二醇或四缩三乙二醇；冰水浴条件下，将反应当量的对甲苯磺 酰氯加入到上述溶液中，然后将氢氧化钠粉末缓慢加入，保持0-5℃冰水浴条件， 搅拌反应2-3h；反应结束后，加入二氯甲烷和冰水，振摇，分层；有机相依次用盐 酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液，冰水洗至中性，Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂得粗产 品；粗产品用甲醇重结晶，得白色针状晶体；

b.化合物NIA-OT_s的合成

化合物NIA-OT_s为：

其中，n＝0,1,2,3，

向100mL圆底烧瓶中加入步骤a得到的化合物PETA，加无水DMF15mL使 其溶解；将2-硝基咪唑的无水DMF溶液25mL滴加到反应瓶中，然后加反应当量 的三乙胺，室温下搅拌反应四天；反应结束后，加入乙酸乙酯，用水洗三次，Na₂SO₄干燥，过滤后减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为二氯甲烷：甲醇=100： 1；收集产品组分，减压除去溶剂，得淡黄色固体；

c.化合物NIA的合成

化合物NIA为：

其中，n＝0,1,2,3，

在氮气保护条件下，向两口瓶中加入步骤b得到的化合物，加入无水DMF使 其溶解，加入反应当量的NaN₃，在60℃左右下加热搅拌反应6h；反应结束后，加 入乙酸乙酯，用水洗三次，Na₂SO₄干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离， 溶剂比例为石油醚：乙酸乙酯=3：2；收集产品组分，减压除去溶剂，得淡黄色固 体；

d.用Kryptofix222和K₂CO₃的乙腈/水溶液将QMA柱上H¹⁸F淋洗到反应瓶 中，所得溶液于115^oC油浴蒸干，再加入无水乙腈并于相同条件除去溶剂，重复该 操作两次；于干燥[K/K222]⁺¹⁸F-体系中加入反应当量的中间体炔的DMSO溶液， 密封体系110^oC反应5min；冷却反应体系至室温，加入蒸馏水进行稀释，然后使 用Lichrolut EN固相萃取小柱进行纯化，200mg，3cc，用1.0mL DMSO淋洗得到 ¹⁸F中间体[¹⁸F]FPETY；

所述的中间体炔为：

其中，m=1,2,3

中间体[¹⁸F]FPETY为：

其中，m=1,2,3，

e.在氮气保护条件下，向上述¹⁸F中间体的DMSO溶液中依次加入反应当量 的步骤c所得的化合物/0.3mL DMSO溶液，以及0.1M CuSO₄水溶液和0.5M抗坏 血酸钠水溶液，混匀，室温反应10min；加入蒸馏水进行稀释反应液，然后使用 Oasis HLB，60mg，3cc，固相萃取小柱进行纯化，用1.0mL乙醇淋洗得到最终¹⁸F 的产品。

2.根据权利要求1所述的Ｆ-三唑环-聚乙二醇-2-硝基咪唑化合物的制备方法， 其特征在于：所述步骤d中所述中间体炔的合成步骤如下：

a.PEGY的合成

所述的PEGY为：

其中，m=1,2,3，

在氩气保护下向25mL三口瓶中加入反应当量的溴丙炔，乙二醇类化合物，所 述乙二醇类化合物为乙二醇，二缩乙二醇或三缩二乙二醇，冰浴搅拌条件下将 NaOH缓慢加入到反应瓶中，保持冰水浴15min；然后在40℃条件下加热回流3h； 反应结束后，过滤，固体用乙酸乙酯冲洗；滤液用少量水洗至中性；有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色谱分离，溶剂比例为乙酸乙酯：正己烷=1： 3；收集产品组分，减压除去溶剂，得黄色油状物；

b.PETY的合成

所述的PETY为：

其中，m=1,2,3，

将PEGY溶在二氯甲烷中，冰水浴条件下将反应当量的对甲苯磺酰氯加入到 上述溶液中，然后将NaOH缓慢加入；保持冰水浴条件，搅拌15min，然后室温下 搅拌反应1-2h；反应结束后，向反应瓶中加入水，用二氯甲烷萃取；依次用盐酸， 饱和碳酸氢钠溶液和水洗有机相；Na₂SO₄干燥，过滤，减压除去溶剂，进行柱色 谱分离，溶剂比例为石油醚：乙酸乙酯=6：1；收集产品组分，减压除去溶剂，得 黄色油状物。