[发明专利]新型F-三唑环-聚乙二醇-2-硝基咪唑化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种硝基咪唑化合物及其制备方法，特别涉及一种新型F-三唑环-聚乙二醇-2-硝基咪唑化合物及其制备方法。 

背景技术

随着PET显像仪器数量的迅速增长和对正电子药物需求的增加，PET药物的研制快速发展。¹⁸F是PET药物中最重要的首选核素，在正电子药物的发展和应用中有着极其重要的作用，成为当前放射性药物研究的热点。 

“click”化学，常译作“点击”化学或者“链接”化学，是由诺贝尔化学奖获得者Sharpless等人于2001年提出来，它是一种合成化合物的新方法，是继组合化学之后又一个给传统有机合成化学带来重大革新的合成技术，已经广泛用在化学、医药、材料等各个领域的制备。“click”反应主要分为四种类型：碳-碳多键的加成反应、亲核-开环反应、羰基化学反应以及环加成反应，其中应用最为广泛的是Cu(I)催化叠氮和炔的1，3-偶极环加成反应。该反应的化学选择性高、反应简单易行、对氧气和水不敏感、产物的立体选择性高、产率也高；同时，反应生成的三唑环稳定性高且具有一定的生物活性，可以作为连接放射性核素和生物大分子的桥梁和调节化合物脂溶性的有效基团。目前正逐步用于放射性药物研究的各个领域，包括[¹⁸F]-标记多肽、酶等生物大分子和含有活泼官能团的小分子，以及[^99mTc]、[¹¹C]和[¹¹¹In]等放射性药物研究中。 

聚乙二醇(PEG)被广泛应用于药物的化学修饰，修饰和改变药物的分子结构，达到改进药物动力学和药效学性质、增加药物疗效的目的。随着PEG化学的高速发展以及PEG修饰药物的陆续上市，可以预测药物的PEG修饰研究将得到越来越广泛和深入的重视。 

乏氧是指细胞的氧浓度处于正常和无氧之间，功能异常，但形态结构尚无明显的变化。乏氧广泛存在于肿瘤、心脑血管疾病之中，是临床上许多疾病的重要特征。在实体肿瘤中，肿瘤细胞的乏氧程度越高，肿瘤的恶性可能性越大，而对放疗和某些化疗药物的灵敏度越差。而乏氧显像剂能选择性浓集于肿瘤乏氧组织，从而为临床提供肿瘤的氧态信息，为制定最佳治疗法案、预后的评估提供依据。目前，心肌 梗死发生率逐年增高，有效的溶栓或血管成形术治疗对于降低死亡率、改善预后十分重要，因此准确地探测存活心肌具有极为重要的临床意义。心肌乏氧显像能直接反映组织血供与耗氧之间的平衡状态，能识别缺血但存活心肌，提供评价心肌缺血的新方法。脑组织对缺氧的耐受能力非常低。脑的轻度乏氧即可引发困倦、注意力分散、记忆力降低等症状，随之出现意识障碍、惊厥、昏睡或昏迷，甚至死亡。如果脑的供血供氧完全中断，在8-15s就会丧失知觉，6-10min就会造成不可逆转的损伤。急性脑梗死病灶由中心坏死区及其四周的缺血半暗带组成。半暗带处于缺血缺氧状态，在起病一定时间内仍具有活力。如及时回复血流或进行脑保护，该组织可能存活下来，否则将演变成坏死组织，所以急性脑梗死治疗的关键就是及时拯救缺血半暗带。乏氧显像为无创伤地显示人体缺血半暗带提供一种新的方法，从而能及时制定治疗方案拯救乏氧组织，有意义地减少梗死范围，改善临床预后。乏氧组织显像剂在心、脑、血管疾病和实体瘤的诊断、治疗方案的选择以及预后的评价方面具有明显的优越性，具有重要的临床应用价值和广阔的应用前景。随着对乏氧组织显像剂研究的不断深入，乏氧组织显像剂将会在临床诊断中发挥越来越重要的作用。 

目前临床应用最广的PET乏氧显像药物是[¹⁸F]FMISO(结构式1)，它是一种[¹⁸F]标记的细胞增敏剂MISO的类似物，可以与肿瘤乏氧细胞选择性结合而用于肿瘤的PET显像诊断。但由于它在体内的肿瘤组织绝对摄取量偏低、非靶组织(肝和血液)的清除速率较慢，从而导致注射和显像时间间隔较长(90min以上)、靶/非靶比值不高。因此，设计合成新的、性能优越的硝基咪唑类化合物一直成为乏氧显像药物的热点，希望筛选性能优良的显像剂。 

2008年，Kolb等人将“click”理念引入到乏氧显像剂的设计中，用三唑环修饰2-硝基咪唑，设计了一系列2-硝基咪唑衍生物用于乏氧组织的显像研究。其中，结构式2的化合物的初步生物分布实验表明：该化合物主要通过肾代谢；本底摄取较低，因此有较高的靶/非靶比；在荷NCI-H2122、荷LS174T以及荷A427小鼠PET 显像中，可以清楚的看到乏氧组织的摄取。但还没有进一步的研究结果报道。