[发明专利]二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及二苯乙醇酸去甲托品酯的新晶型，更具体的说是二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型A，B，C及其制备方法，同时也公开了晶型A，B，C作为曲司氯铵核心中间体在制备治疗尿失禁药物中的应用。

背景技术：

尿失禁是老龄化国家老年人最常见的症状之一，也是泌尿外科最常见的症状之一。作为一种临床常见疾病，尿失禁症可由精神因素、神经系统疾病、分娩、外伤等引起，其临床表现为尿液间断性或持续性不由自主地从尿道流出。虽然尿失禁并不引起器质性病变，但严重影响了患者的生活质量，并造成巨大的心理压力，影响患者在社会中的正常交往。

曲司氯铵为新近上市的用于治疗伴有急迫性尿失禁症状的膀胱过度活动症的抗胆碱药物，具有抗胆碱能神经末梢M1，M2，M3受体的作用，从而拮抗乙酰胆碱对人膀胱平滑肌的收缩效应.可有效降低膀胱平滑肌的紧张度、解除痉挛状态，显著增加最大膀胱容量、第1次逼尿肌收缩时膀胱容量，提高膀胱顺应性，降低最大逼尿肌压力，有效减轻尿频、尿急以及尿失禁症状.其中的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐是合成治疗尿失禁药物曲司氯铵的最后一步中间体，有关二苯乙醇酸去甲托品酯合成已有文献报道。V.H.Batholde等人(Arzneim.-Forsch，17，719-726，1967)报道了以托品为起始原料，经5步反应得到二苯乙醇酸去甲托品酯。

但在上述方法中都没有提及二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐晶型的研究。而二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的质量和稳定性对曲司氯铵的质量影响很大，本发明人在实验中意外地发现了二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型。该方法制备的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型质量稳定，可以批量生产，长期保存。在生产过程中重复回收利用反应溶剂，不仅对下一步生产十分有利，而且反应收率高，对环境污染少，成品质量易控，适合于工业化大生产。

众所周知，化合物均可以两种或多种结晶状态存在，此为物质的本能。结构相同的分子，结晶成不同的固体形式，称为同质多晶型物质。不同的晶体具有不同的晶格能，由此其在固态时展示出不同的物理性能。本发明通过X射线衍射获得了二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型A、B、C的X射线衍射图谱。

发明内容

本发明的目的之一是提供晶型形式的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐。包括二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的A、B、C三种晶型的X射线衍射图谱。

本发明的目的之二是提供二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐A、B、C晶型的制备方法。该方法制备的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型质量稳定，可以批量生产该中间体，长期保存。在生产过程中重复回收利用反应溶剂，不仅对下一步生产十分有利，而且反应收率高，对环境污染少，成品质量易控，适合于工业化大生产。

本发明的目的之三是提供一种二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐的制备方法，它是将二苯乙醇酸去甲托品酯粗品，用氯化氢乙醇溶液，或氯化氢甲醇溶液处理，得二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐，其中粗品∶盐酸/乙醇或盐酸/甲醇溶液的重量份数比为1∶1-20。氯化氢乙醇溶液，或氯化氢甲醇溶液中氯化氢的浓度为10-30％。

本发明是通过采用不同的有机溶剂，对二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐进行重结晶发现了质量好、溶解性好、稳定性高的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐A、B、C三种晶型，其质量优良，HPLC归一法纯度可达99.5％以上，单一杂质小于0.1％，从而完成了本发明。为此，本发明的详细描述如下：

晶型形式的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐包括A、B、C三种晶型，其中：

二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐新晶型A，其用D/Max-RC型仪器在CuKa1辐射条件下，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱A在5.52、10.88、11.40、16.96、17.28、21.88、33.14有特征峰；熔点为234.0-235.0℃。制备方法为：称取一定量的二苯乙醇酸去甲托品酯盐酸盐粗品，搅拌下加入到二氯甲烷溶剂中，加热回流至溶解，冷却，析出白色固体，过滤，真空干燥，得到稳定的晶型A。