[发明专利]一种溴甲基联苯化合物的绿色合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及溴甲基联苯类化合物的制备方法。

背景技术

联苯基在药物化学结构式中占有重要地位，根据统计，在已上市的药物中， 含有联苯基的药物达4.6％。；联苯基与萘环、二苯甲基的分子大小相近，但作为 药物结构片断，优势显著。研究表明，由于联苯基具有适宜的柔性与刚性，与蛋 白具有较强的结合能力，明显优于二苯甲基和萘基。

溴甲基联苯化合物，特别是结构式I化合物(4′-溴甲基-2-取代联苯化合物)， 是制备沙坦类降压药重要中间体，是最佳的联苯引入基团，这种物质最早在 EP0253310中有报道。通常，结构式I化合物都是通过结构式II化合物溴化得到 的，常用的溴化试剂有元素溴、元素溴/氧化剂、溴代丁二酰亚胺与二溴海因等， 代表专利有EP470794，EP0470795，US5621134，US2003/0233009，EP553879， US6177587，US2002/0095042。

这些专利中所报道使用的引发方法有以下几种。常用为热引发，引发剂为 AIBN、ABVN、或BPO，温度要求高(至少40℃以上)，否则引发的效果不好，或 者是使用引发剂太多，造成安全隐患、成本压力，甚至产生毒副作用。而采用低 温引发剂，比如氧化还原体系，则溴化反应太慢，没有明显效果。而且通过对上 述专利进行重复实验发现，热引发反应最好体系为二氯甲烷，且反应的转化率一 般在80～84％，选择性85～90％。

其次，专利报道中采用光引发，都为高压或低压汞灯，通过控制温度，反应 的转化率可达87～92％，选择性可达92～95％，但对设备，能源的要求高。

我们拟采用天然的太阳光作为引发源，在无引发剂作用下，高选择性的制备 4′-溴甲基-2-取代联苯化合物，并通过控制反应温度，反应转化率同样可达 87～92％，选择性可达92～95％。通过利用可再生资源，选择绿色的合成试剂，可 以制备高收率、高纯度的产品。该方法不失为一种制备溴甲基联苯化合物的绿色 合成方法。

发明内容

本发明提供一种溴甲基联苯化合物的制备方法，特别是结构式I或III化合 物(4′-溴甲基-2-取代联苯化合物)的绿色合成方法。

其中，

本发明的制备方法，包括将4′-甲基-2-取代联苯化合物I溶于有机溶剂中， 加入溴化剂进行溴化反应，控制反应条件得到溴甲基联苯化合物I或III，其特征 在于，反应是在光照下引发的。

其中，结构式II化合物为甲基-2-取代联苯化合物

引发源：太阳光。

有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯等卤代烃，优选二氯甲烷。

溴化剂为元素溴、NBS、二溴海因，优选二溴海因。

溶剂的量为反应结构式II化合物的1～10倍，优选2～4倍。

反应温度一般选取选0～80℃，优选0～20℃。

反应时间为30min～6h，根据反应光强度而定。

反应体系可以适当加水。

本发明中结构式I化合物(4′-溴甲基-2-取代联苯化合物)的制备方法的优 势有：

1)该方法比较适合日照较多的城市。

2)无引发剂，减少成本，且安全、环保。

3)反应选择性高，易于纯化，产品质量好、收率高。

4)反应快，产能充足，适合小批量的产业化。

5)反应转化率可达87～92％，选择性可达92～95％。

总之，本发明所采用的原料和溶剂均是价廉易得的，不引入辅助试剂，原子 经济性好，反应条件较温和，制备方法均采用绿色环保试剂，这样整个反应的制 备成本大大降低，而且废渣少，污染少，利于产业化。

具体实施方式

以下实例是为了对本发明的进一步说明，不应将其视为对本专利的限制

实施例1：4′-溴甲基-2-氰基联苯的制备工艺1