[发明专利]一种依前列醇脂质纳米粒及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种依前列醇脂质纳米粒及其制备方法，含有该脂质纳米粒的剂型及其制备方法。

背景技术

依前列醇，又名前列环素(PGX)，前列腺素I₂(PGI₂)，本品为血管内皮产生的一种天然前列腺素。具有舒张血管、降低血压及抗血小板聚集、止血栓形成的作用。为血管内皮细胞产生的花生四烯酸代谢产物，能抑制血小板聚集，对冠脉、全身血管和肺血管有强烈舒张作用。其临床适应症为：用于不稳定型心绞痛、心肌梗死、顽固性心衰、外周血管痉挛性疾病及肺动脉高压。其抗血小板聚集作用可用于防止血栓形成。用于治疗某些心血管疾病和血液透析时(比肝素更为安全)作为抗凝剂：末梢血管病如雷诺病，用药后明显减少发作次数和发作持续时间；也用于血小板消耗综合征及减少血小板在体外循环中的损失等。不良反应静注速度超过每分钟10μg/kg时，可出现头痛、腹部不适、高血压等，超过20μg/kg时，可出现血压下降、心率减慢，甚至昏厥。不良反应发生率与剂量有关：静滴时不良反应有面部潮红、头痛、不安、焦虑、呕吐、腹部不适、低血压和心动过缓等。

目前已上市的剂型为粉针剂Flolan，每支冻干小瓶包含0.5mg或1.5mg依前列醇，3.76mg甘氨酸，2.93mg氯化钠和50mg甘露醇。还可加入氢氧化钠以便调节pH。另外还配有无菌稀释剂，含有94mg甘氨酸，73.5mg氯化钠，氢氧化钠(调节pH)，适量注射用水至50ml的玻璃瓶中。重新配置Flolan溶液具有10.2～10.8的pH。

依前列醇易水解，尤其在较低的pH条件下更不稳定，根据专利申请200780011395.3说明书第四页表1公开的数据，依前列醇在23℃，pH9.3条件下10小时降解50％，因此，将其开发成稳定的制剂需首先解决依前列醇的稳定性问题。该申请中提供一种pH＞11的碱化试剂的药物组合物，在高pH条件下，依前列醇溶液在15～30℃下24～48小时后仍然保持90％的依前列醇不降解。

静脉给药的pH范围4～9，pH过高或过低都容易引起刺激性，上述溶液虽然通过调节pH一定程度上解决了依前列醇的稳定性问题，但存在静脉给药的安全性隐患。因此，有必要研制一种稳定并且适合静脉给药的新剂型。

纳米粒载体是一种亚微粒药物载体输送系统。将药物包封于亚微粒中，可以改变药物在体内的分布、调节释药速度、提高生物利用度、增加药物对生物膜的透过性等，从而提高疗效、减少毒副作用。固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)是以固态的天然或合成的脂类为载体制成的粒径约为50至1000nm的固体胶粒给药体系。以生理相容的高熔点脂质(如脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合脂质)为骨架材料制备的SLN，在室温下通常呈固态，因此既具备聚合物纳米粒物理稳定性高、药物泄漏慢的优势，又兼具了脂质体、乳剂的毒性低、能大规模生产的优点，是一种极有发展前景的新型给药系统。纳米脂质载体(Nano-structruedlipid carries，NLC)是在固体脂质纳米粒基础上，向固体脂质中加入液态油，使纳米粒以结晶缺陷型或无定型结构存在，可以避免放置过程中药物的外排以及包封率的下降。本发明中，将固体脂质纳米粒，纳米脂质载体统称为脂质纳米粒。

上述现有技术中没有给出将依前列醇制成脂质纳米粒相关的技术启示。

发明内容

本发明所解决的技术问题是针对现有技术中依前列醇的稳定性差，提供一种能显著提高其稳定性的制剂，以及该制剂的制备方法。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种依前列醇脂质纳米粒，其特征在于，该脂质纳米粒中依前列醇，脂质材料和表面活性剂的重量比为1∶5～50∶2～20。

本发明所述依前列醇脂质纳米粒，其特征在于，所述的脂质材料为固体脂质材料山嵛酸甘油酯，硬脂酸甘油酯，棕榈酸甘油酯，硬脂酸棕榈酸甘油酯，硬脂酸乙二醇酯，棕榈酸乙二醇酯，硬脂酸棕榈酸乙二醇酯，白蜡，黄蜡，微晶蜡，巴西棕榈蜡，十六醇酯蜡，硬脂酸，羊毛脂，硬脂醇，凡士林羊毛醇中的一种或以上。

本发明所述的依前列醇脂质纳米粒，其特征在于，所述的脂质材料为固体脂质和液体脂质混合物，固体脂质与液体脂质的重量比为1∶1～9∶1，所述的液体脂质为大豆油，棉籽油，菜籽油，芝麻油，玉米油，花生油，葵花籽油，薏仁油，维生素E琥珀酸酯，中链甘油三酯，鱼油中的一种或以上。

所述的中链甘油三酯是指一个或多个具有约8～18个碳原子长度的中链脂肪酸的甘油三酯或其混合物。