[发明专利]取代苯丙烯基哌嗪基烷基多羟基苯甲酰胺化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及(E)-N-3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-1-基)烷基苯甲酰胺化合物和它们的盐、其制备方法以及其在制备HIV-1整合酶抑制剂中的应用。

背景技术

艾滋病是一种逐步摧毁人体免疫系统并严重威胁人类健康和生存的重大传染性疾病。自1981年首次发现以来，在世界范围内迅速蔓延，截至2008年底，全球存活的HIV-1感染人数共有3320万，2008年新增感染人数为250万，死亡210万，累计全球HIV/AIDS约7000万人。

属于逆转录酶病毒的HIV-1(人类免疫缺陷性病毒-I型)是引起AIDS(获得性免疫缺陷综合症，艾滋病)的病毒。

HIV-1以CD4阳性细胞群例如辅助T细胞、巨噬细胞和树突状细胞等为目标，并且破坏这些免疫活性细胞，导致免疫缺陷。

因此，根除体内HIV-1或抑制其生长的药物可以有效的治疗或预防AIDS。

HIV-1附着并侵袭宿主细胞，导致脱壳，并在细胞质中释放RNA与整合酶的复合物等。逆转录酶由RNA转录DNA，并产生全长的双链DNA。DNA被引入宿主细胞核，并通过整合酶整合到宿主细胞的DNA中。整合的DNA被宿主细胞的聚合酶转化成mRNA，并由该mRNA通过HIV-1蛋白酶等合成形成病毒所需的各种蛋白质，最终形成病毒颗粒，然后进行该病毒颗粒的出芽和释放。

据认为，这些病毒特异酶是HIV-1生长所必需的。这些酶作为开发抗病毒药物的靶标，吸引了人们的注意力，而且已经开发出若干种抗HIV-1药物。例如，市场上作为逆转录酶抑制剂出售的齐多夫定(Retrovir，AZT)、拉米夫定(Epivir，3TC)、司它夫定(Zerit，d4T)、去羟肌苷(Videx)等，及作为蛋白酶抑制剂的茚地那韦(Crixivan，IDV)、利托那韦(Norvir)等。

另外，广泛应用于治疗艾滋病的“高效抗逆转录病毒疗法(HAART)”能延缓发病，可明显降低死亡率，例如，临床上已经联合使用两种逆转录酶抑制剂(齐多夫定和去羟肌苷)，及联合使用逆转录酶抑制剂(齐多夫定和拉米夫定)及蛋白酶抑制剂(奈非那韦)的三种药剂等。(参见The HIV-1 trial guide：a guide to major studies，trials and acronyms of HIV-1 antiretroviraltherapy(1985-2004)，Boehringer Ingelheim，2004)。

然而，一些目前正在使用的药物会导致诸如肝功能衰竭、中枢神经紊乱(如眩晕)等副作用。另外，但长期使用会产生严重抗药性等问题。更糟糕的是，已经了解到HIV-1在多种药物联合疗法中表现出多重耐药性。

在这种情况下，需要进一步地开发新的药物，特别是开发基于新的靶标的抗HIV-1新药，HIV-1整合酶与逆转录酶和蛋白酶一样，是HIV-1 pol基因产物，在人类细胞中又无整合酶的功能类似物，所以整合酶是一个寻找治疗HIV-1药物的理想靶点。Raltegravir是由美国默克公司开发的HIV-1-整合酶抑制剂，FDA已于2007年10月批准上市，商品名Isentress，是药理学上首个HIV-1整合酶抑制剂的抗逆转录病毒药物，它通过抑制病毒复制所需的HIV-1整合酶减缓HIV-1感染的发生(Clinical Therapeutics，2008，30(10)，1747-1765)。已经报道的整合酶抑制剂主要有肽类、羟基化芳香族化合物、核苷酸类、二酮酸类及其他抑制剂。目前，二酮酸类为研究最为成功的一类，作用机制可能是与底物DNA竞争性结合至整合酶的活性位点，抑制整合过程的链转移反应。

CN 1482116A(公开日：2004.3.17)公开了咖啡酰萘磺酰胺类化合物用于HIV-1整合酶抑制剂的应用。

在“多羟基芳香族化合物对HIV-1整合酶的抑制作用”(药学学报，2002，37(4)：253)一文中报道了双羟基-1，4-萘醌对HIV-1整合酶有抑制活性。

WO 03/35076(公开日：2003.05.01)公开了一些5，6-二羟基嘧啶-4-羧酰胺用作HIV-1整合酶抑制剂和WO 03/35077(公开日：2003.05.01)公开了一些N-取代5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酰胺用作HIV-1整合酶抑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供(E)-N-3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-1-基)烷基苯甲酰胺化合物或其盐及其制备方法和其在制备HIV-1整合酶抑制剂中的应用。