[发明专利]草乌甲素脂质体冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药品技术领域，具体为含草乌甲素的脂质体冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

草乌甲素(Bulleyaconitione A)又曾称为滇西嘟拉碱甲或粗茎乌头碱甲，分子式C₃₅H₄₉O₁₀N，分子量643.77，为无色棱状晶体。可溶于乙醚、醇、酸水，不溶于水，具有较强的镇痛及明显的抗炎作用。实验证明，本品的镇痛作用是中枢性的，并与脑内5-羟色胺的水平有密切联系，起效时间比吗啡慢(平均37.8min)，但维持时间长(平均9.3h)，且无成瘾性。其抗炎作用不通过肾上腺体系，而与抑制PG水平有关；本品尚有解热和局部麻醉作用。用药后对患者心电、脑电、肝肾功能及尿常规检查与用药前比较无异常改变。临床上本品对风湿性关节炎、类风湿性关节炎、腰肌劳损、肩周炎、四肢扭伤、挫伤等有较好的疗效，还可用于癌痛、带状疱疹。治疗剂量下本品对心、肝、肾、肺、脾、胃功能无损害，也无明显毒副作用。

草乌甲素注射液因在生产过程中需热压灭菌，而草乌甲素为二萜双酯型生物碱，酯键在高温和碱性水溶液中较易水解，而迅速产生降解产物。肖若兰等在名为“草乌甲素降解动力学”的研究论文中，阐述了草乌甲素降解动呈伪一级动力学，主要受OH^-离子催化，温度升高，草乌甲素降解速率增加。申请号为03031018.4的“草乌甲素粉针剂及其生产方法”以及申请号为200410079538.2的“草乌甲素新粉针剂及其生产方法”，公开了草乌甲素的两种冻干粉针剂及制备方法，虽然两种冻干粉针剂制备方法避开了草乌甲素注射液经热压灭菌后草乌甲素会迅速降解的致命工艺缺点，对草乌甲素注射液的质量有了较大的改善，但是仍然不可规避草乌甲素存在治疗窗窄，毒性大，注射时皮肤刺激性强的问题。申请号为200610024926.X的专利公开了一种草乌甲素多泡脂质体及其制备方法，该脂质体与普通草乌甲素制剂相比具有明显的缓释作用，但是该产品未克服脂质体稳定性的问题，无法应用于工业化大生产。该专利说明书亦未提及制备的脂质体临床使用的皮肤刺激性问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种临床适用的草乌甲素脂质体注射用冻干粉针，既能显著提高产品贮存的稳定性，又能明显降低临床使用时因草乌甲素引起的皮肤刺激性，延长药物作用时间，从而最大限度地提高药物生物利用度和降低临床用药的不安全因素。

本发明的另一目的是提供草乌甲素脂质体注射用冻干粉针剂的制备方法。

本发明的技术方案为：草乌甲素脂质体冻干粉针剂主要药物原料为：草乌甲素、磷脂、胆固醇、冻干保护剂，它们的重量比为：草乌甲素∶磷脂∶胆固醇∶冻干保护剂＝1∶1-60∶1-10∶1-360。其较好的比例为：草乌甲素1份、磷脂49-60份、胆固醇5-10份，冻干保护剂60～360份。此外还含有pH调节剂。

所述的磷脂为磷脂S100；pH调节剂为柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐等。

所述的冻干保护剂为：甘露醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、右旋糖苷。

草乌甲素脂质体冻干粉针剂的制备方法如下：

步骤①：按重量比取磷脂S100和胆固醇，溶于适量乙醇和/或甲醇和或氯仿溶剂中，在40-50℃减压旋蒸除去溶剂，成干的薄膜后，加入pH3-5的柠檬酸盐缓冲溶液，振摇使膜全部洗脱下来，得到大粒径的空白脂质体，用高剪切发散乳化机高速剪切3-10分钟，于700-900bar高压乳匀8-20次，得到小粒径的空白脂质体，用碳酸盐溶液调节外相pH为7-8，备用；

步骤②：将草乌甲素，溶于pH5.8的磷酸盐缓冲液中，制备草乌甲素的过饱和溶液，过滤，备用；

步骤③：将步骤①和②所得的溶液按照体积比为1∶1～9∶1混合，20-60℃孵化10-60分钟；

步骤④：加入磷脂用量1-6份的冻干保护剂，搅拌使其全部溶解，过滤，分装到西林瓶中，冷冻干燥，即得。

每支草乌甲素脂质体冻干粉剂含草乌甲素0.2-0.8mg。其较好的规格为0.2-0.4mg。

一、草乌甲素脂质体冻干粉针剂的含量测定：

1、仪器与试药试剂