[发明专利]一种愈创木酚甘油醚的合成新方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种愈创木酚甘油醚的合成新方法，属于医药化工技术领域。 

(二)背景技术

愈创木酚甘油醚(化学名：3-邻甲氧苯氧基-1，2-丙二醇)，系一种祛痰药，具有镇咳、解痉等作用。由于该药品具有分剂量准确、方便、药效发挥快速等优点，在日常生活中作为非处方药被广泛使用。同时，它也是一种有生物活性的医药中间体，用于β-受体阻滞剂的合成。近些年来，研究发现该药品也可用于降低血小板粘性、松弛肌肉以及兽用麻醉剂等，大大加深了该药品的应用前景。 

目前已报道的合成愈创木酚甘油醚的方法有四种。 

方法一由环氧氯丙烷和愈创木酚(邻甲氧基苯酚)在碱性条件下缩合，然后酸催化水解得目标产物，或者将环氧氯丙烷水解成氯代甘油后和愈创木酚在碱性条件下缩合得目标产物。该方法的缺点是所用的原料环氧氯丙烷主要来自不可再生资源石油裂解。 

方法二由缩水甘油和愈创木酚在三乙胺或吡啶的催化下反应，该方法的缺点是催化剂在产品中的残留难以除去，对环境和人体的伤害较大。 

方法三是不对称合成法，由α-卤代丙烯和愈创木酚在碳酸钾催化下生成中间产物愈创木酚烯丙基醚，然后愈创木酚烯丙基醚在K₃Fe(CN)₆、K₂CO₃、(DHQD)₂-PHAL、t-BuOH/H₂O、OsO₄的条件下 水解成目标产物。该方法的缺点是催化剂和溶剂昂贵，后处理繁琐。 

方法四由对甲苯磺酸异丙叉甘油酯和愈创木酚在N，N-二甲基甲酰胺为溶剂、氢氧化钠为碱性催化剂的条件下发生O-烷基化反应生成中间产物愈创木酚异丙叉甘油醚，中间产物愈创木酚异丙叉甘油醚再在酸性条件下水解得目标产物。该方法所用的原料对甲苯磺酸异丙叉甘油酯由异丙叉甘油和对甲苯磺酰氯反应而来，步骤繁多，且溶剂DMF的沸点高，除去所耗能耗大，少量残留对环境和人体都有不良影响。 

以上合成愈创木酚甘油醚的方法，或是原料成本高，或是对环境有污染，或是步骤繁多，或是后处理复杂，为其制备提出了新的亟待解决的问题。 

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种原料清洁、廉价易得、反应条件温和、后处理简单的愈创木酚甘油醚的合成方法。 

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下： 

一种结构如式(IV)所示的愈创木酚甘油醚的合成方法，是以结构如式(I)所示的异丙叉甘油与结构如(II)所示的愈创木酚为原料，在有机溶剂中在三苯基膦(TPP)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)的作用下发生Mitsunobu反应生成结构如式(III)所示的中间产物愈创木酚异丙叉甘油醚，充分反应后分离得到的中间产物粗品不经纯化直接在酸性条件下发生水解反应，反应液经分离纯化得到结构如式(IV)所示的目标产物愈创木酚甘油醚； 

反应式如下： 

本发明所述的Mitsunobu反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂可选自下列之一：二氯甲烷、四氢呋喃、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氧六环。优选为四氢呋喃或甲苯。更优选为四氢呋喃。 

本发明推荐所述的异丙叉甘油、愈创木酚、三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯的投料摩尔比为1∶1～3∶1～3∶1～3，优选为1∶1～1.5∶1～1.5∶1～1.5，更优选为1∶1.1～1.5∶1.1～1.5∶1.1～1.5。 

本发明推荐所述的有机溶剂的体积用量以异丙叉甘油的质量计为8～15mL/g。 

本发明推荐所述的Mitsunobu反应在25～110℃温度条件下进行2～48h。优选在60～110℃温度条件下进行4～24h，更优选在60～67℃温度条件下进行8～12h。 

本发明所述的Mitsunobu反应生成中间产物愈创木酚异丙叉甘油醚，在充分反应后可通过如下方法分离得到中间产物粗品：充分反应后先经碱洗除去未反应的原料愈创木酚，然后干燥、浓缩得到中间产物粗品。所述的碱洗使用的碱可选用氢氧化钠溶液，其质量浓度一般在5～20％。一般中间产物粗品在碱洗之后可再先后用饱和食盐水和清水洗涤，以进一步除杂。