[发明专利]一种头孢噻肟酸的绿色合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种头孢噻肟酸的绿色合成方法，特别涉及以绿色溶剂2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)替代二氯甲烷等有毒有害溶剂制备头孢噻肟酸的环境友好工艺，属于医药化工领域。

(二)背景技术

头孢噻肟钠是临床上广泛应用的第三代头孢类抗生素，而头孢噻肟酸是头孢噻肟钠的主要原料，随着市场竞争的日益激烈，对头孢噻肟钠的质量要求更加严格。为了提高头孢噻肟钠的收率，改善产品色级，开发头孢噻肟酸的合成新工艺无疑势在必行。

目前头孢噻肟酸的合成主要采用活性酯法，如：含磷活性酯法、三嗪酮活性酯法、噁二唑活性酯法以及AE活性酯法。

1、含磷活性酯法

EP620228报道了通过氨噻肟酸与硫代磷酸酯反应得到含硫活性酯，再与7-氨基头孢烷酸(7-ACA)缩合制备头孢噻肟酸。该工艺以N，N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，操作相对繁琐、收率偏低、且产生大量含膦废渣，易污染环境。

2、三嗪酮活性酯法

US6610845报道了用三嗪酮活性酯制备头孢噻肟酸。该工艺以四氢呋喃和水(1∶1)为反应溶剂，收率中等，但后处理较麻烦，反应料液不仅使用乙酸乙酯萃取分相，且析晶所用酸为硫酸，对设备腐蚀性较大。

3、噁二唑活性酯法

US6388070报道了用噁二唑活性酯制备头孢噻肟酸。该工艺单元操作多、后处理较麻烦：需萃取分层且活性炭脱色，生产周期长。

4、AE活性酯法

WO9620198报道了用二(2-苯并噻唑)二硫醚(DM)与氨噻肟酸反应得AE-活性酯(MEAM)，再与7-ACA缩合得到头孢噻肟酸，并得到副产物2-巯基苯并噻唑(M)。这是目前工业化生产头孢噻肟酸的方法，不少企业把副产物2-巯基苯并噻唑作为废渣处理，导致污染环境，成本偏高。

采用AE活性酯法制备头孢噻肟酸时，常用的溶剂有二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮等。二氯甲烷的回收率较低，在地下水中有蓄积作用，并且具有一定毒性，对皮肤和粘膜的刺激性较强，损害中枢神经和呼吸系统；四氢呋喃和丙酮均易与水混溶，难以回收套用，导致成本较高。因此，开发用绿色溶剂替代二氯甲烷等有毒有害溶剂制备头孢噻肟酸的环境友好工艺，从源头上避免溶剂引起的环境污染，降低生产成本，减少三废，具有重要的社会和经济意义。

(三)发明内容

本发明旨在克服现有技术的缺点，提供一条在绿色溶剂2-甲基四氢呋喃中制备头孢噻肟酸的环境友好合成工艺，具体方案如下：

一种如式(I)所示的头孢噻肟酸的绿色合成方法，所述的方法包括如下步骤：在反应容器中加入2-甲基四氢呋喃、水、如式(II)所示的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、如式(III)所示的AE-活性酯(MEAM)、有机碱，在0～40℃的温度下保温反应1～12小时，反应结束后，用稀盐酸调节体系pH值为1～3，有固体析出，过滤，得滤饼和滤液，所述的滤饼干燥得头孢噻肟酸；所述的有机碱为有机胺或吡啶类化合物；所述的7-ACA、AE-活性酯、有机碱的物质的量比为1.0∶1.0～1.8∶0.01～1.5；所述2-甲基四氢呋喃的用量为7-ACA质量的1～10倍；所述水的用量为7-ACA投料质量的0.01～1倍。

合成路线如下：

所述2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)是一种非质子性溶剂，能与酯、醇、酮、烃、氯代烃等大多数溶剂混溶，沸点80.2℃，与水能形成共沸物(共沸点71℃)。与二氯甲烷等溶剂相比，2-MeTHF具有以下优势：1)2-MeTHF与水部分混溶，较易与产品分离和回收；2)2-MeTHF毒性较小，堪称绿色溶剂，且越来越多地被用作有机金属反应和两相反应的溶剂；3)不易形成乳化物，有利于分层。

所述的有机碱为有机胺或吡啶类化合物，优选为下列一种或两种以上的混合物：三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、乙二胺、三正丁胺、三异丁胺、三乙烯二胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲胺基-4-吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基咪唑、N-甲基吗啉；更优选下列一种或两种以上的混合物：N，N-二甲基甲酰胺、三乙胺、三正丁胺或吡啶。

所述的7-ACA∶AE-活性酯∶有机碱的投料物质的量比为1.0∶1.0～1.8∶0.01～1.5，优选为1.0∶1.0～1.5∶0.05～1.5。