[发明专利]一种美洛西林钠溶媒结晶制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种第三代半合成青霉素美洛西林钠的溶媒结晶制备方法。

(二)背景技术

美洛西林钠是第三代半合成青霉素类抗菌物，其抗菌谱广，抗菌活性强，已被列入国家基本药物目录。其化学名称为：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-2-{3-(甲磺酰-2-氧代-1-咪唑烷碳酰胺)-2-苯乙酰胺基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-甲酸钠，化学结构式如下式所示：

目前关于美洛西林钠的制备方法，主要有以下几种：

1、冷冻干燥法

冷冻干燥法是将美洛西林酸与钠的碱性化合物(如碳酸钠、碳酸氢钠等)反应后的水溶液直接放入冻干机中，通过真空冷冻干燥，将水分除去，从而得到美洛西林钠固体。该方法冷冻干燥时间长，能耗大，产品纯度不高。

2、反应结晶法

赵玉山等在中国专利(公开号CN 1239717和CN 1634929)中描述了用反应结晶法制备美洛西林钠的方法。中国专利申请CN 1239717中公开的方法是将美洛西林酸结晶在碱性条件下溶解，加入乙酸乙酯或乙酸丁酯，调节溶液为酸性，分层，取酯层脱水脱色后与钠成盐剂作用析出美洛西林钠结晶。中国专利申请CN 1634929中是将制得的美洛西林酸加入乙酸乙酯后进行酸化处理，再取乙酸乙酯层加入甲醇形成混合溶媒，然后加入成盐剂异辛酸钠的乙酸乙酯溶液，结晶，得到美洛西林钠成品。杨立志在中国专利(公开号CN 1915996)中描述了美洛西林钠的制备方法。将美洛西林酸溶解在乙酸乙酯、乙酸甲酯和无水乙醇组成的混合溶媒中，然后加到溶于乙酸乙酯或溶于异丙醇的异辛酸钠成盐剂中反应，生成美洛西林钠晶体，得到成品。该方法与冻干法相比，产品纯度和生产效能得到提高，但使用的反应结晶溶剂是由多种溶剂混合，难于回收。

(三)发明内容

为了解决现有美洛西林钠产品纯度低和生产效能不高，且使用的反应结晶混合溶剂难于回收的缺点，本发明运用溶析结晶法基本原理，将反应生成的美洛西林钠溶液中加入不良溶剂，从而使美洛西林钠快速析出的结晶方法。

本发明的目的旨在提供一种生产成本低、操作方便、产品收率高、质量好、结晶溶剂可回收套用的制备美洛西林钠晶体的工艺。

本发明采用的技术方案是：

一种如式(I)所示的(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-2-{3-(甲磺酰-2-氧代-1-咪唑烷碳酰胺)-2-苯乙酰胺基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-甲酸钠(即美洛西林钠)的溶媒结晶制备方法，所述制备方法如下：(1)将美洛西林酸溶于反应溶剂A中得到溶液A；(2)将有机成盐剂溶于反应溶剂B中得到溶液B；(3)将溶液A加入溶液B中在一定温度下混合搅拌一段时间，充分反应后，将不良溶剂慢慢加入，析出美洛西林钠晶体，过滤，得滤液和滤饼，通常滤饼用不良溶剂洗涤后，干燥即得所述美洛西林钠产品，滤液精馏后回收套用；所述的有机成盐剂为异辛酸钠、乙酰乙酸乙酯钠或2-乙基己酸钠；所述的反应溶剂A或B各自独立为丙酮或乙酸乙酯；所述的不良溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲酸乙酯或乙酸丁酯；

本发明所述的美洛西林酸与有机成盐剂投料物质的量比为1∶1～2；优选1∶1.1～1.3。

进一步所述的不良溶剂用量为美洛西林酸质量的10～200倍，优选20～100倍。本发明权利要求中及此处所指不良溶剂的用量均不包括用于洗涤滤饼的不良溶剂的量，洗涤滤饼不是本发明的必要步骤，而只是工艺上的优选方案，用于洗涤滤饼的不良溶剂的数量对于本发明方法并无实质性的影响。

所述反应溶剂A或B各自独立为丙酮或乙酸乙酯，通常优选反应溶剂A和B选用相同的溶剂，即反应溶剂A和B均为丙酮，或反应溶剂A和B均为乙酸乙酯。反应溶剂A和B不相同也是可行的，但本发明方法出于溶剂便于分离回收的目的，优选反应溶剂A和B相同。

再进一步，所述的步骤(1)中美洛西林酸与反应溶剂A质量比为1∶2～20；优选1∶5～8。

更进一步，所述的步骤(2)中有机成盐剂与反应溶剂B质量比为1∶2～20；优选1∶5～8。

本发明步骤(3)中所述的反应在-20～50℃温度条件下进行，优选为20～30℃。所述反应的混合搅拌反应时间在10～120分钟之间，优选20～60分钟之间。

本发明所述的步骤(2)中所述的有机成盐剂优选为异辛酸钠。