[发明专利]一种西罗莫司制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种以西罗莫司为活性成份的口服制剂，属于医药技术领域。

背景技术

西罗莫司是1975年加拿大Ayerst等从太平洋Easler岛土壤样品中分离的吸水链霉菌 (streptomyceshygroscopicus)所产生的一种亲脂性三烯含氮大环内酯类免疫抑制药，可 溶于甲醇、乙醇、丙醇和氯仿等有机溶剂，极微溶于水，几乎不溶于乙醚。西罗莫司结构 式见下图：

图 西罗莫司的结构式

西罗莫司是一种免疫抑制剂，并具有抗淋巴细胞增殖、抗肿瘤和抗真菌的作用。该药 物可抑制因T淋巴细胞抗原和细胞因子(IL-2，IL-4)刺激反应引起的活化和增生作用。 其作用机制与他克莫司、环孢素等其他免疫抑制剂完全不同，本品阻滞G₁期细胞周期进程 中的中后时段，抑制IL-2依赖和非IL-2依赖性B淋巴细胞增殖，抑制免疫球蛋白A、M和 G的产生，从而防止导致免疫系统的活化和器官排斥反应信号的传导。在细胞中本品可与 FK结合蛋白-12(FKBP-12)结合，该复合物对钙调神经磷酸酶(calcineurin)活性物影响。 体内外研究证明，西罗莫司与环孢素合用有免疫协调作用，通过西罗莫司的这种增效作用 可减少环孢素和皮质激素类药物用量，从而大大降低了毒性。

西罗莫司(sirolimus)作为第三代免疫抑制剂，是迄今为止发现的毒性较小的新型强 效免疫抑制剂，其免疫作用比环孢素强100倍，比他克莫司强30倍，但由于其属于典型的 难溶性药物，口服生物利用度低，同时治疗窗窄，高甘油三酯血症、高胆固醇血症等不良 反应发生率高，限制了其在临床上的广泛应用。

一、典型难溶性药物，生物利用度低：

西罗莫司是强疏水性化合物。当西罗莫司采用传统辅料与传统工艺制备普通制剂时， 口服后，进入血流的药物量很少，且溶出速率往往难以预测，生物利用度很低。目前，已 上市的制剂主要为口服溶液剂与纳米结晶片。其中口服溶液剂为了克服其难溶性，加入大 量的表面活性剂如卵磷脂、吐温80等，以无水乙醇为溶剂制备。该制剂在临床应用上存在 诸多问题：1)西罗莫司在溶液中不稳定。西罗莫司含顺-反异构体，在固体状态下西罗莫 司以反式构型存在，但在溶液中西罗莫司以顺反两个构型存在，且随溶媒和温度的不同， 构型比例发生改变。2)口服溶液中卵磷脂处于溶液状态，易被氧化，对生产条件要求苛刻。 3)人体生物利用度低，仅为14％。4)定量服用困难，需采用特定的给药器从瓶中准确吸取 处方量，而后再稀释服用。5)溶液剂不易于运输储存，西罗莫司口服液需保存于2～8℃条 件下，开封后，在1个月内须用完，室温下(超过25℃)保存不可超过30d。

为了克服上述缺点，2001年Elan公司开发了西罗莫司纳米晶体片，2002年2月份才 在国内批准上市。解决了西罗莫司在溶液状态下不稳定的问题，其口服生物利用度也提高 了27％，但其制备工艺较为复杂，不能维持平稳的血药浓度。

二、治疗窗窄，高脂血症发生率高：

西罗莫司主要不良反应见表1(摘自《西罗莫司口服溶液剂说明书》)。在III期临床试验 中，硫唑嘌呤组有22％，安慰剂组有16％，而服用西罗莫司的患者却有42％～52％需降脂药物 治疗，有些患者甚至必须减量或暂时停用西罗莫司治疗。

表1 西罗莫司在2个III期临床试验中部分常见的不良反应发生率/％

西罗莫司剂量和谷浓度之间存在着剂量关系，谷浓度与其免疫抑制剂销价和药物副作 用有关。当西罗莫司浓度低于3.2ng/ml时，药物剂量不足，易发生急性排斥反应；当西罗 莫司浓度高于10.26ng/ml时，药物剂量过高，高脂血症发生率明显升高；将谷浓度控制在 4～8ng/ml时，可获得较高的有效率及较低的高脂血症发生率，故认为将我国肾移植患者 的西罗莫司谷浓度维持在4～8ng/ml时才较为合适。

因此，虽然西罗莫司多剂量口服后半衰期长达57～62h，鉴于其治疗窗狭窄的问题，很 有必要将其制备成平稳释放的制剂，如缓释制剂。

专利CN200510105774.1采用固体分散技术制备西罗莫司制剂，但是仅解决了西罗莫司 的溶解度低的问题，并不能平稳释放，没有解决西罗莫司治疗窗狭窄的问题。