[发明专利]反式-4-乙酰氨基环己醇醋酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化工医药技术领域，具体涉及一种通过4-乙酰氨基环己醇的酯化、 重结晶来制备反式-4-乙酰氨基环己醇醋酸酯的方法。

背景技术

反式-4-乙酰氨基环己醇醋酸酯经水解后可得反式-4-氨基环己醇，反式-4-氨 基环己醇是一种重要的医药中间体，可用于祛痰药氨溴索等多种药物的合成。

反式-4-氨基环己醇的文献合成方法主要是通过对乙酰氨基酚氢化得到顺反 混合的4-乙酰氨基环己醇，再进一步分离顺反异构体，水解可得反式-4-氨基环己 醇。由此可见，其关键步骤在于4-乙酰氨基环己醇顺反异构体的分离。目前主要 的方法有：1、顺反混合的4-乙酰氨基环己醇经过分级结晶得到反式-4-乙酰氨基环 己醇，再经水解可得反式-4-氨基环己醇(Brit 454042，EP 909753)；2、顺反 混合的4-乙酰氨基环己醇先水解得到4-氨基环己醇，4-氨基环己醇再与丙酮反应， 其中的反式-4-氨基环己醇选择性的与丙酮生成反式-希夫碱，再次水解可得反式 -4-氨基环己醇(GB 2239242)；3、方法1分级结晶后的含有较多顺式4-乙酰氨基 环己醇的母液可通过Raney-Ni催化剂重新经过脱氢加氢反应转构，得到反式-构 型较多的4-乙酰氨基环己醇，再通过分级结晶得到反式-异构体，水解后得到反式 -4-氨基环己醇(高校化学工程学报，2002，16(2)，189-193)。

尽管现有技术在提高分离顺反异构体时反式-异构体的收率或简化分离操作 给予了很大的关注，但结果并不十分满意。

比如欧洲专利EP 909753公开了对乙酰氨基酚氢化后所得顺反混合的4-乙酰 氨基环己醇水解后分级结晶可得反式-4-氨基环己醇。但是从顺反比为(20∶80) 的4-乙酰氨基环己醇两次结晶只得到41％左右的反式-4-乙酰氨基环己醇。

英国专利GB 2239242公开了不同顺反比的4-氨基环己醇与丙酮反应，其中的 反式-4-氨基环己醇选择性的与丙酮生成反式-希夫碱，再次水解可得反式-4-氨基 环己醇。该专利通过选择性的反应来分离顺反异构体，但是增加了反应步骤，需 将顺反混合的4-乙酰氨基环己醇水解得到顺反混合的4-氨基环己醇，然后经选择 性的反应得到反式-希夫碱，再次水解得到反式-4-氨基环己醇。

J.Heter Cyclic.Chem.(2000，37，405)报道了反式-4-氨基环己醇与乙酸 酐反应可以定量得到反式-4-乙酰氨基环己醇醋酸酯，由此可以设想采用酯化法来 分离4-乙酰氨基环己醇的顺反异构体。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明采用醋酸酐酯化顺反混合的4-乙酰氨基环 己醇，再经重结晶可得反式-4-乙酰氨基环己醇醋酸酯，本发明的目的在于设计提 供一种操作简单、収率高且对环境友好的反式-4-乙酰氨基环己醇醋酸酯的技术方 案。

所述的反式-4-乙酰氨基环己醇醋酸酯的制备方法，其特征在于包括以下工艺 步骤：

1)将顺式-4-乙酰氨基环己醇和反式-4-乙酰氨基环己醇的混合异构体加入乙 酸酐中，顺、反式-4-乙酰氨基环己醇的投料摩尔比为20∶80-35∶65，顺式-4- 乙酰氨基环己醇和反式-4-乙酰氨基环己醇组成的混合异构体与乙酸酐的投料摩 尔比为1.0∶1.0-1.8，然后将上述混合溶液加热回流反应1-5小时；

2)经步骤1)的反应液冷却后，再进行减压蒸馏充分回收醋酸和过量的乙酸 酐，再在减压蒸馏得到的固体中加入有机溶液，使固体溶解，然后冷却重结晶， 过滤即得到反式-4-乙酰氨基环己醇醋酸酯。

所述的反式-4-乙酰氨基环己醇醋酸酯的制备方法，其特征在于步骤1)中将 顺式-4-乙酰氨基环己醇和反式-4-乙酰氨基环己醇的混合异构体加入乙酸酐中， 加热回流反应2-4小时。

所述的反式-4-乙酰氨基环己醇醋酸酯的制备方法，其特征在于步骤1)中顺、 反式-4-乙酰氨基环己醇的投料摩尔比为28∶72-30∶70。

所述的反式-4-乙酰氨基环己醇醋酸酯的制备方法，其特征在于步骤1)中顺 式-4-乙酰氨基环己醇和反式-4-乙酰氨基环己醇组成的混合异构体与乙酸酐的投 料摩尔比为1.0∶1.2-1.5。

所述的反式-4-乙酰氨基环己醇醋酸酯的制备方法，其特征在于步骤2)中有 机溶液为乙酸乙酯、氯仿、甲苯或异丙醚。