[发明专利]一种新的制备麻保沙星的方法

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，具体的说是提供了一种制备麻保沙星的新方法，以2，3，4，5-四氟苯甲酰酯为原料，经过一系列化学反应得到目标化合物。

背景技术

麻保沙星(Marbofloxacin，以下称化合物I)是动物专用新型氟喹诺酮类抗菌药。最早由罗氏(Roche)公司研制，后经Ve’toquinol公司进一步开发，于1995年先后在英、法上市。其结构式为：

麻保沙星具有抗菌谱广，杀菌力强，吸收快，体内分布广泛，与其他抗菌无交叉耐药性，使用方便，不良反应小等优点。药动学研究表明，麻保沙星在动物体内清除半衰期长，生物利用度接近100％，在动物的血液、粪便及组织中几乎没有残留，很适合临床上对兽用抗生素的要求。

麻保沙星是一个三环化合物，包含一个噁二嗪环。文献的合成方法主要有以下几种：

一、US4801584报道了麻保沙星的两种合成路线(见方法一、方法二)。

方法一

方法一与方法二基本相同，均是以2，3-二氟-6-硝基苯酚为起始原料，经还原、缩和、环合、烷基化、氨基保护等一系列化学反应得到目标化合物，不同之处仅在于酚羟基上保护的顺序不同。

这两种方法路线较长，其中需要用到EMME、烷基化试剂等价格昂贵、 易污染环境的试剂，不利于大规模工业化生产。

二、ZL94190968.9报道了麻保沙星的三种合成路线(见方法三、方法四、方法五)

方法三

其中R表示1到4个碳原子的烷基，优选甲基或乙基；M为碱金属氢氧化物的阳离子。

该方法以四氟苯甲酸为起始原料，形成单酯后，经醚化、胺化、环合、缩哌、水解等反应得到目标化合物。该方法路线适中，反应较为简单，总产率有32％，但是氢氧化钾水解时由于有烷氧基的存在，在氢氧化钾的作用下很容易形成烷氧基取代的副产。

方法四

仍以四氟苯甲酸为起始原料，与XII再经胺交换、环合、缩哌等反应得到目标化合物。该方法的难点在于化合物XII的制备以及四氟苯甲酸与XII缩合的反应，限制了其工业化应用。

方法五

仍以四氟苯甲酸为起始原料，直接与XIII缩合，再经数步反应得到目标化合物。该方法虽然路线较短，但是化合物XIII的制备更加困难，四氟苯甲酸与XIII缩合一步的产率更底，基本没有工业化价值。

三、文献(Dax SL；Wei CC，Quinolone antibacterials：A hydroxymethylation-intra-molecular cychzation route to pyrio[3，2，1-ij]-1，3，4-benzoxadiazines[J].J Org Chem，1992，57(2)：744-766.)提供了一种合成麻保沙星噁二嗪环的新方法。

该方法以采用四丁基氟化胺催化关环，再与N-甲基哌嗪缩合，再水解得目标化合物。但是由于使用的四丁基氟化胺价格昂贵，且反应需要在严格无水的条件下进行，因此没有工业化价值。

综上所述，现有的麻保沙星合成路线中，存在各种各样的不足，如反应条件苛刻、化学试剂昂贵、反应路线过长、个别反应步骤杂质较多等等。鉴于上述各种方法存在的缺陷，本发明人做了研究试验，发明出一种新的制备麻保沙星的方法，本案由此产生。

发明内容

以下描述中所涉及到的化合物的结构式如下：

本发明的技术特征如下：

1、2，3，4，5-四氟苯甲酰基烷基酯(式II)在惰性气体保护下，在惰性有机溶剂，优选甲苯中与强碱作用形成负离子，再与亚胺盐(式III)缩合，制得N-二甲基取代的烯胺衍生物(式IV)，无需分离提纯。

其中所述的烷基R为1到4个碳原子的烷基，优选乙基或甲基；惰性气体可为氩气或氮气，优选氮气；惰性有机溶剂可为乙腈、硝基苯、氯苯、二甲苯、甲苯，优选甲苯；所用的强碱包括氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物；甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等碱金属的低级烷氧化物；甲醇镁、乙醇镁等有机金属镁化合物；以及丁基锂、二异丙基氨锂、苄基锂等有机金属锂化合物，优选氢化钠或乙醇钠。