[发明专利]1,5-二杂环基-1,4-戊二烯-3-酮衍生物及制备方法和用途

说明书

技术领域：

本发明是一类1，5-二杂环基-1，4-戊二烯-3-酮类衍生物的制备，它可应用于恶性肿瘤的预防和治疗及作为抗病毒药剂。

背景技术：

姜黄素(Curcumin)是姜黄属植物姜黄(Curcuma Longa L.)的根茎中提取的一种酚类色素，具有多种药理作用，众多细胞试验和动物试验证明，姜黄素具有明确的抗肿瘤活性，且抗癌谱较广，毒副作用小。以姜黄素作为先导化合物进行深度的药物开发，已经成为药物领域的一个研究热点，美国国立肿瘤所已将其列为第三代癌化学预防药。因此，以姜黄素为先导化合物进行进一步的开发具有广阔的前景。

吡唑类衍生物在治疗人类疾病的药物方面也有极为重要的应用，一些吡唑类衍生物具有很好的抗肿瘤作用。2004年Markwalder合成了一系列具有抗癌活性的吡唑并嘧啶衍生物。化合物PY-1对CDK4/cyclin D1的IC₅₀为8.0μmol/L，PY-2的IC₅₀为2.1μmol/L，具有较好的抑制活性(Markwalder，J.A；Arnone.M.R；Benfield，P. A.；et al.Synthesis and biological evaluation of 1-aryl-4，5-dihydro-1H-pyrazolo[3，4-d]pyrimidin-4-one inhibitor of cyclin-dependent kinases.[J].J MedChem，2004，47(24)：5894-5911)。

发明内容：

本发明的目的，是在具有广泛的生物活性的姜黄素衍生物/类似物的基础上，引入杂环吡唑基团，得到一类具有较好抗癌活性的1，5-二取代吡唑基-1，4-戊二烯-3-酮类化合物，该类化合物且同姜黄素一样，具有较好的抗癌活性，且毒副作用小。由此方法合成了部份化合物，用于预防和治疗癌症方面的研究。同时该类化合物还具有一定的抗烟草花叶病毒病活性，可用于作抗烟草花叶病毒病药物使用。

本发明是以取代吡啶和对氯苯酚钾盐、环戊酮、环己酮、DMF、DMSO、KOH为原料，以丙酮、乙醇、二氯甲烷为溶剂合成，合成路线如下：

其中R为甲基，乙基，苯基，对氯苯基，间氯苯基，邻氯苯基，对甲氧基苯基；n＝0，2，3。

通式为(I)的化合物对PC3细胞等癌细胞具有较好的防治作用，同时对烟草花叶病毒病也具有一定活性。

本发明1，5-二杂环-1，4-戊二烯-3-酮类化合物易于合成，成本低，对PC3细胞、等癌细胞具有较好的防治作用。本发明的设计合成符合环境友好和绿色化学的要求。本发明方法所合成的化合物中的一种或多种化合物与可药用的惰性无毒赋形剂或载体混合，可配制成预防和抗恶性肿瘤的药物及作抗烟草花叶病毒病药物使用。

以下通过具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步详细说明，但不应将此理解为对本发明的限制。

测试结果如说明书附图。

附图说明：

图1：DMSO；图2：j(1μmol/L，72h)；图3：j(10μmol/L，72h)

活性化合物对PC-3细胞的抑制增值作用，药物作用72小时后，观察细胞形态变化，通过与对照组(DMSO组)的比较可以得出，药物j对细胞有抑制增殖作用。

具体实施方式：

实施例一、(1E，4E)-1，5-二(5，5′-对氯苯氧基-3，3′-甲基-1，1′-苯基-1H-4，4′-吡唑基)-1，4-戊二烯-3-酮(d)的制备

第一步：1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑甲醛的制备

在250mL三口瓶中加入23mL DMF，冰盐浴冷却到10℃下，缓慢滴加64mLPOCl₃，滴加完毕后向其中加入1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮17.5g，搅拌数分钟慢慢升温至回流，控温90℃左右，反应1h。冷却后在搅拌下慢慢倾入冰水混合物中，析出灰白色固体，抽滤洗涤，烘干得到淡黄色固体。

第二步：1-苯基-3-甲基-5-对氯苯氧基-4-吡唑甲醛的制备

于250mL三口瓶中加入15mLDMSO、0.05mol对氯苯酚和3.36g82％KOH，加热使固体溶解，然后向其中分批加入11g(0.05mol)1-苯基-3-甲基-5-对氯苯氧基-4-吡唑甲醛，然后在80-90℃下回流5-6h。TLC跟踪反应，反应完全后冷却至室温，在搅拌下慢慢倾入冰水混合物中，析出灰白色固体，抽滤水洗，烘干重结晶得到灰色固体。

第三步：化合物d的合成