[发明专利]1,5-二取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮衍生物及制备方法和用途

说明书

技术领域：本发明是一类1，5-二取代芳基-1，4-戊二烯-3-酮衍生物的制备，它可应用于恶性肿瘤的预防和治疗。

背景技术：姜黄素(Curcumin)是姜黄属植物姜黄(Curcuma Longa L.)的根茎中提取的一种酚类色素，具有多种药理作用，众多细胞试验和动物试验证明，姜黄素具有明确的抗肿瘤活性，且抗癌谱较广，毒副作用小。以姜黄素作为先导化合物进行深度的药物开发，已经成为药物领域的一个研究热点，美国国立肿瘤所已将其列为第三代癌化学预防药。因此，以姜黄素为先导化合物进行进一步的开发具有广阔的前景。

2002年Devasena等研究了姜黄素类似物1，7-二(2-羟基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮，对二甲肼(DMH)引起结肠癌的雄性威斯塔鼠肝内油脂过氧化和抗氧化保护作用。并同已知抗氧化剂和抗癌物姜黄素作了对比。结果表明，注射了DMH的老鼠，在80mg/kg体重用剂量下，姜黄素和姜黄素类似物经口作用后，显著降低了结肠肿瘤胞数量和大小。通过同姜黄素的比较，结果表明，苯环上的羟基是产生保护作用的关键(Devasena T.；Rajasekaran K.N.；Menon V.P.Bis-1，7-(2-hydroxyphenyl)hepta-1，6-diene-3，5dione(a curcumin analogue)ameliorates DMH-inducedhepatic oxidative stress during colon carcinogenesis[J].Pharmacol.Res.，2002，46(1)：39-45)。2004年Costi等设计、合成了一系列2，6-二苯基亚甲基环己-1-酮的衍生物，并测试其对HIV-1整合酶(Integrase)的抑制活性。在处理急性感染的MT-4细胞过程中，3，5-二(3，4，5-三羟基苯基亚甲基)-4-氧代环己烷乙酸活性最好和选择性最高，其EC₅₀和CC₅₀值分别为2μM和40μM。在对重组HIV-2整合酶测试中，此化合物既能够抑制3′-过程(3′-process)，又能抑制分裂，IC₅₀值分别为0.2和0.5μM(Costi R.；Santo R.D.；Artico M.；Massa S.；Ragno R.；Loddo R.；Colla M.L.；Tramontano Enzo.；Colla P.L.；Pani A.2，6-Bis(3，4，5-trihydroxybenzylydene)derivatives ofcyclchexanone：novel potent HIV-1 integrase inhibitors that prevent HIV-1multiplication in cell-based assays[J].Bioorg.Med.Chem.，2004，12(1)：199-215)。2006年Weber等研究了姜黄素及相关烯酮化合物对转录因子NFκB活化的抑制活性。烯酮包括含两个芳环之间有7个碳的、5个碳和3个碳的三类姜黄素类似物。5个碳的烯酮系列活性尤其突出，其中1，5-二(3-吡啶基)-1，4-戊二烯-3-酮对NFκB活化的抑制活性最高，IC₅₀为3.4μM。尽管无烯酮结构的类似物也显示出活性，但活性最好的类似物具有烯酮结构(Weber W.M.；Hunsaker L.A.；Abcouwer S.F.；Deck L.M.Jagt D.L.V.Anti-oxidant activities of curcurnin and related enones [J].Bioorg.Med.Chem.，2005，13(11)：3811-3820)。

发明内容：以姜黄素为先导化合物、以结构修饰为手段、以结构新颖化合物合成及其活性为切入点、以其活性为目标，本课题以PC3细胞为靶标，通过先导优化和衍生化技术设计、合成一系列化合物，从中筛选出具有高活性的抗癌药物。

本发明的目的，是在姜黄素是一种生物活性广泛的植物多酚类化合物，许多姜黄素的衍生物/类似物也都具有广泛的生物活性，姜黄素现在已经成为药物开发领域的热点。姜黄素分子中的β二酮结构及活泼亚甲基存在，使其在碱性条件(pH>6.5)下不稳定，与之相比去掉了活泼亚甲基和一个羰基后的1，5-二苯基-1，4-戊二烯-3-酮类化合物具有更好的稳定性，且同姜黄素一样，具有多种生物活性，且毒副作用小。由此方法合成了部份化合物，用于预防和治疗癌症方面的研究。