[发明专利]普卢利沙星的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及喹诺酮类抗感染药物的制备方法，更具体的讲，本发明涉及一种合成普卢利沙星的制备方法。

背景技术

感染性疾病作为临床上最常见的疾病之一，几乎涉及到临床的所有专科；同时，感染性疾病也是导致患者死亡的最常见的原因之一。

喹诺酮类药物起源于二十世纪八十年代，其作用机制是以细菌的DNA为靶点，通过阻碍细菌DNA拓扑异构酶使细菌DNA无法形成超螺旋，从而导致染色体的不可逆转伤害，最终细菌无法分裂繁殖，从而起到抗感染的目的。喹诺酮类药物已经成为抗感染药物的开发热点之一。

普卢利沙星是由日本新药公司和明治治果公司共同开发的第四代喹诺酮类抗感染药物，于2002年7月获准在日本上市。

普卢利沙星的化学名是(±)-6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪-[3，2-a]喹啉-3-羧酸；分子式：C₂₁H₂₀FN₃O₆S；分子量：461.64；熔点：217-220℃。化学结构式以下式Ⅰ表示：

根据国内外专利文献报道，按起始原料的不同，合成式(Ⅰ)化合物的路线可分为三类：

1.JP60-73885等专利是以2，4，5-三氟苯甲酸为起始原料；

2.WO93-25532、CN1033055等专利是以3，4-二氟苯胺为起始原料；

3.WO94-4506等专利是以2-氨基-4，5-二氟苯甲酸为起始原料。

这些方法的共同缺点是：

一、工艺繁琐，收率低，如果以三条路线的共同中间体-----式(Ⅱ)化合物为起始计算收率也只有40％左右。

二、普卢利沙星在酸性条件下不稳定，按照上述方法合成的普卢利沙星粗品，结晶后处理复杂，很难得到高纯度的产品，不太适合工业化。

发明内容

本发明的目的是提供一种收率高，产品纯度高，工艺简单适合于工业化的制备(±)-6-氟-1=甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪-[3，2-a]喹啉-3-羧酸的新方法。

实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种普卢利沙星的制备方法，包括如下步骤：

1、以下式(Ⅲ)化合物[(3，4-二氟苯基)氨基](乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯为起始原料，二甲苯或离子液体作为反应介质，路易斯酸为催化剂，用分馏或氮气鼓泡蒸馏除醇技术，

合成下式(Ⅳ)化合物6，7-二氟-4-氧代-2-(乙硫基)喹啉-3-甲酸乙酯；其中离子液体以[bmim]BF₄为佳，路易斯酸以氯化锌为佳。

原料投料比以摩尔数计，化合物Ⅲ∶催化剂＝1∶0.005～0.05。

2、然后用式(Ⅳ)化合物在离子液体中依次和醋酸酐、氯磺酸、碳酸钠经多次投料“一锅法”反应合成式(Ⅱ)化合物。原料投料比以摩尔数计，化合物Ⅳ∶醋酸酐∶氯磺酸∶碳酸钠＝1∶1.1～1.5∶2.0～2.5∶3.0～4.0。

3、将式(Ⅱ)化合物和下式(Ⅴ)哌嗪在离子液体中进行取代反应，

生成相应的下式(Ⅵ)化合物，

式(Ⅵ)化合物经水解后得到下式(Ⅶ)化合物。

原料投料比以摩尔数计，化合物Ⅱ∶化合物V＝1∶2.5～5.0。

4、将式(Ⅶ)化合物与下式(Ⅸ)化合物反应得到式(Ⅰ)化合物普卢利沙星。

原料投料比以摩尔数计，化合物Ⅶ∶化合物Ⅸ＝1∶1.1～1.5。

其中，式(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅸ)的化合物和所用离子液体及试剂均为现有成熟技术，均可在药品市场购买得到。

本发明改善了现有制备方法的缺点，能够更好的实现产业化，本发明带来的优点包括但不限于：

(1)合成式(Ⅳ)化合物时，采用分馏、氮气鼓泡蒸馏的技术除去了反应产生的醇，打破了反应平衡，且使用催化剂加速反应，使原料的利用率大幅度提高；简化了后处理方式，从而缩短了生产周期；节约了成本。

(2)在合成式(Ⅵ)和式(Ⅶ)化合物时，应用多次投料“一锅法”反应简化了工艺，革除了繁琐的中间步骤的后处理、精制过程，从而大幅度提高了产率，简化了工艺，缩短了生产周期，节约了成本。