[发明专利]一种分子靶向光敏剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种分子靶向光敏剂及其制备方法，特别是一种由叶酸受体 介导的用于肿瘤靶向性光动力治疗的一种分子靶向光敏剂及其制备方法。

背景技术

在我国肿瘤每年的发病率为230万，平均每分钟有3人死于肿瘤，已严重 威胁人类健康。肿瘤光动力治疗(Photodynamic Therapy，PDT)是现代肿瘤 微创或无创治疗领域的最新进展，其以有效、安全、副作用小、可协同性、 可重复性和相对成本较低等优点而倍受重视，并显示强大的生命力。1996年 被美国FDA批准用于临床，2003年5月中国SFDA批准这一治疗系统进入临 床应用。该疗法主要用于体表肿瘤、消化道肿瘤、肝癌、肺癌及膀胱癌等的 治疗，而决定其疗效的一个重要因素是光敏剂的光动力活性。

理想的光敏剂应具有如下特点：1)为单一化合物；2)靶组织选择性高； 3)最长的激发可达红区、近红外区，以利于光对组织的渗透，激发后活性 氧的产量高；4)在体内的清除时间短，黑暗情况下无毒副作用。现临床上 使用的第一代光敏剂一血卟啉衍生物(Photofrin)，在波长大于600nm的红 光区吸收较弱，成分复杂，难以实现稳定规范的质量控制，且在体内排泄缓 慢，并与胶原纤维有较强的亲和力，使用后皮肤的光敏反应持续1-3个月。 现一些已进入临床试验阶段的第二代光敏剂虽都具有结构单一、单态氧产率 高、在红光区(波长650-800nm)有较强吸收等优点，但是由于它们的肿 瘤靶向性不强，导致除肿瘤组织以外的正常组织，如皮肤等对光敏剂的吸收， 使病人在接受了光动力治疗后仍需长时避光以减轻皮肤红肿、色素沉着等光 毒反应。为提高卟啉光敏剂的肿瘤靶向性，人们在卟啉光敏剂分子中引入一 些具有生物识别功能的效应分子，如短肽(Jain RK，Sarracino DA，Richert  C.A.Chem Commun，1998，(3)：423-424)、糖基(Driaf K，Granet R，Krausz  P，et al.Can J Chem，1996，74(8)：1550-1563.)、糖肽(Sol V，Blais JC，Carre  V，et al.J Org Chem，1999，64(12)：443l-4444)和核苷(Comia M，Menozzi M，Ragg E，et al..Tetrahedron，2000，56(24)：3977-3983)等得到一些偶联光 敏剂，这些效应分子虽在一定程度上提高了光敏剂的靶向性，但其特异性并 不是很强。

叶酸受体(folate receptor，FR)是一种糖基化磷脂酰肌醇连接的膜糖蛋白， 研究发现，叶酸受体FR在正常组织中为低表达，而在大部分恶性肿瘤中为 高表达，另FR对叶酸及叶酸类似物具有很高的亲和力(KD≈10-10mol·L)， 可介导其内吞进入细胞，是生物细胞最具特点的转运过程之一。鉴于叶酸受 体在正常组织和恶性肿瘤组织中表达的差异性，利用叶酸受体对叶酸的高亲 和性而实现叶酸受体介导的靶向性治疗已引起人们的关注。将反义寡核苷酸 (ASON)、抗肿瘤药物、转基因药物等与叶酸或叶酸类似物偶联，通过叶酸 受体介导进入细胞内以实现靶向性治疗的报道已不断见诸报端，然而，将光 敏剂与叶酸偶联以实现叶酸受体介导的肿瘤靶向性光动力治疗却鲜于报道。

最近，Schneider等以单羧基卟啉化合物为原料，以一个双伯氨基的直 链烷烃为中间链，通过两个酰胺键实现了与叶酸分子的键连。生物活性实验 表面，卟啉光敏剂的肿瘤靶向性得到了明显提高。[1.Schneider R，Bioorg.Med. Chem.2005，13，2799-2808.2.Gravier J，J.Med.Chem.2008，51，3867-3877]。但 由于氨基为活泼基团，易被空气氧化，因而双氨基化合物不稳定，难以保存， 且在合成时，需先将一端氨基保护，待另一端氨基进行完化学反应后再脱去 保护以进行后续的反应。另外，由于分子中的酯键和酰胺键易被体内的水解 酶水解，使其在体内的稳定性降低，体内的循环时间缩短，从而使其生物利 用度降低。为此，选用稳定、易得的原料，采用简便、高效的方法研制稳定 的肿瘤靶向性卟啉类光敏剂，对提高肿瘤光动力疗法的靶向性具有十分重要 的理论和临床意义。

发明内容